【药化】新药研发：百时美施贵宝临床I期Tyk2抑制剂BMS-986202的发现

前言：JAK-STAT通路在自身免疫性疾病和炎症性疾病的发病机制中起到关键作用，靶向该通路已在牛皮癣、炎症性肠病、红斑狼疮等疾病的治疗中取得重要进展。靶向JAK的药物研究非常成功，目前FDA已经批准了5个JAK抑制剂上市。Tyk2作为JAK家族成员，参与了IFN-α、IL-6、IL-10和IL-12信号传导。目前的研究已经证实靶向抑制Tyk2-STAT通路是自身免疫性疾病治疗的有效策略。

（图片来源：J. Med. Chem.）

上图所示的BMS-986165（6）是百时美施贵宝公司开发的Tyk2 JH2结构域抑制剂，目前处于银屑病治疗临床III期的研究。近日，该公司在J. Med. Chem.（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01698）报道了基于BMS-986165发现新的临床I期候选药物BMS-986202（7）的文章，该文章整体呈现了一个成功的Me-too药物研发案例。

（图片来源：J. Med. Chem.）

基于临床分子BMS-986165（6）的研究结果，该项目首先进行了进一步构效关系的研究。首先考虑的是将临床分子6的三氮五元环优化为六元氮杂环。如上图所示，通过化合物8-12的优化，研究人员发现化合物11和12的活性仅有微弱的下降，并通过肝微粒体评价发现化合物12表现出比较好的稳定性。这表明化合物12的骨架可以作为新起点进一步优化，但是化合物12溶解性极差，pH 6.5条件下溶解度<1 μg/mL。

（图片来源：J. Med. Chem.）

晶体结构解析发现化合物12的末端杂环对位还有一个疏水空腔，并发现对位C原子离Thr599的羟基约为5埃，通过在该位置引入氢键受体基团有望能与该残基形成氢键相互作用。

（图片来源：J. Med. Chem.）

如上图，在4”和5”位引入甲基、F原子、甲氧基等较小基团时，化合物的抑制活性有轻微的下滑；引入潜在的氢键受体基团（化合物18和19）后活性显著提高，但是化合物18和19的透膜能力却又显著降低。

针对化合物18、19透膜能力差的问题，本项目具体提出了几个优化策略：第一、直接增加取代基团的亲脂性（化合物20和21），但是其透膜能力并未提升；第二、在骨架其他位置引入F原子增加亲脂性（化合物22和23），但仍未提升其透膜能力；第三、优化骨架上的杂环，改变杂环的N位置和数量（化合物24-29），其中化合物24-27、29相较于18和19的透膜能力有了明显的提高。

（图片来源：J. Med. Chem.）

通过化合物29与蛋白的共晶结构可以看到，新引入的酰胺取代基的羰基与Thr599形成了氢键相互作用，这与最初的设计想法一致。

（图片来源：J. Med. Chem.）

除此之外，研究人员基于第一轮结构优化获得的化合物12进行了上图所示的优化，将骨架中的哒嗪优化为吡啶，再对顶端杂环的对位进行取代以占据朝向Thr599残基的疏水空腔，由此发现了化合物7（BMS-986202），其具有均衡的活性、水溶性、渗透性。经过进一步的药代性质评价，研究人员发现化合物7具有最优的药代性质，口服生物利用度极好。

（图片来源：J. Med. Chem.）

研究人员通过IL-12/IL-18诱导小鼠干扰素产生的体内模型、IL-23诱导的皮肤炎症模型、结肠炎模型系统评价了化合物7（BMS-986202）的体内活性，发现其均表现出显著的体内活性。

总结：本文从已有的临床分子出发，经过精细化的结构优化，发现了综合性质优良的新候选分子BMS-986202。本文可以学习的重点：1、在优化透膜能力使用的改构策略；2、基于结构去设计新的氢键相互作用。