FDA批准药物的全景分析：药物概况、给药途径和剂型分布（一）

译者语：药物的研发始终包括化合物和制剂两个方面，但长期以来，新分子实体的开发一直是药物开发的重点。但随着创新药（新分子实体）开发的难度越来越大，越来越多的制药公司谋求在新剂型的开发上的获得突破。为了认清制剂的发展方向，从宏观层面追寻上市药物的制剂发展历程和现状无疑是重要的途径。有研究者对FDA批准的所有上市药物（截止2017年）的剂型进行了全景分析。笔者特对其进行翻译，以飨读者。

本文译自A Comprehensive Map ofFDA-Approved Pharmaceutical Products（HaoZhong, Ging Chan, Yuanjia Hu, Hao Hu and Defang Ouyang, Pharmaceutics, 2018,10, 263; doi:10.3390/pharmaceutics10040263），译文共分为部分，本文为第一部分，包括药物概况、给药途径和剂型分布等内容。

1. 前言

对于药物开发而言，最为关键的两个方面为新分子实体的研发和新剂型的开发。近年来，新分子实体的产出率持续低迷，与研发支出存在明显的差距。虽然新分子实体的开发成本以每年13.4％的平均速度显著增长，但新分子实体在临床试验中的成功率却仅为10％左右。在2017年，只有46个新分子实体被美国食品药品监督管理局（FDA）批准。新分子实体开发的现实，让许多制药公司更加专注于药物传递系统的开发。新剂型的开发费用远低于新分子实体的开发。另一方面，目前临床上很多药物，由于溶解性，稳定性和靶向性等问题，还远未达到最佳治疗效果。基于此类药物，开发新剂型及给药系统可以提高药物治疗效果，降低毒副作用并改善患者依从性。此外，新型药物传递系统可以大大延长新分子实体的生命周期。

过去60年，制药业经历了巨大变革。在制剂方面，以药物传递系统为代表的新剂型表现最为突出。表1列出了药物传递系统发展历程中的里程碑事件。第一代（1950-1980年）药物输送系统（例如，口服缓释制剂、吸入剂和透皮贴剂）从研究到上市的产品转化效率高。早在1952年，Spansule®首次实现了12小时的持续释放。四年后，加压定量吸入制剂（MDI）产品的上市标志着吸入剂开始进入市场。1979年，透皮贴剂Scop®获得批准。第二代药物传递系统的开发目标主要集中在纳米药物和智能给药系统上。尽管第二代（1980-2010）药物传递系统（例如，脂质体，纳米颗粒，微球和基因传递）的开发获得极大关注，但是到目前为止，上市产品非常有限。脂质体Doxil®于1995年获批，是第一个纳米药物。Abraxane®在2005年上市，也是第一种基于纳米技术的给药系统产品。这些药物传递系统在商业上取得了较大的成功，也吸引着众多追随者。

1984年，FDA颁布的《药品价格竞争和专利期限恢复法》标志着创新药和仿制药的竞争开始。随后便建立仿制药的申请流程，仿制药产品只需要证明其与原研药物具有生物等效性便可以上市。自此，仿制药市场增长趋势显著，而创新药的研发也由于高收益得以持续。自1990年代以来，新药专利保护期限和仿制药进入市场之间已达到平衡。

到目前为止，FDA已经批准了34,673种药物产品，包括114种给药途径和169种剂型。毫无疑问，对这些获批药物进行深入分析将大大促进我们对药物传递系统和剂型的理解。本项研究的目的正是为FDA批准的药品展示全景分析图。首先，对给药途径和剂型的整体情况进行了分析。在此基础上，进一步分析了几种先进的药物输送系统，包括口服控释制剂，吸入输送系统，透皮贴剂和复杂注射剂。最后，探讨了药剂学的未来和发展前景。

2. 数据收集与分析

药品数据摘自第38版FDA橙皮书和@Drug数据库。该研究包括了所有被FDA批准的单一药物产品。在本分析中，“单个”表示药品具有不同的批准号（如图1所示）。文献数据摘自《科学引文索引》（SCI-E）数据库，时间为在1980年1月1日至2017年12月31日，通过关键字搜索策略获取相关信息。所有临床数据均来自世界上最大的临床试验注册网站（https://clinicaltrials.gov/）。

本研究的目的在于研究现有药物的分布情况，因此只将上市药物品种纳入了数据检索范围。首先对制剂进行了宏观分类。给药途径分为口服、注射、吸入、黏膜、透皮和其他。然后对每个给药途径下的剂型分布进行了分析（如果一个药物包含不同的剂型，则分别计入）。

基于宏观分析结果，进一步探讨了先进药物传递系统的研发历程。主要对口服缓释制剂、吸入剂、透皮贴剂和复杂注射剂，研究投入/上市产出的转化率和给药系统的特征进行了探讨。

3.药品概述

3.1 每年上市和退市药物概况

图1.（a）FDA每年批准的药品数量；（b）每年上市和退市的创新药数量；（b）每年上市和退市的仿制药数量。（蓝色代表市售药品，灰色代表停产的药品）

截至2017年，FDA总共批准了34,673种药品。图1（a）展示了1981年至2017年每年药品批准的数量。在此期间，每年新药的批准量（包括新分子实体，活性成分，剂型，组合，制剂和适应症）相对稳定。新药批准量在1996年出现了一个小高峰，这可能与1992年发布的处方药使用者付费法案导致申请积压有关。此外，图2（a）也可以看到生物药的批准情况。自从1982年FDA批准了第一种生物药（HumulinR®）以来，生物药的获批数量呈现显著的增长趋势。在2017年，获批新生物药实体几乎占到了整个获批的新分子实体中的四分之一。这些获批的生物药，满足了大量未满足的临床需求。基因和细胞疗法引起了广泛的关注。例如，第一个基因疗法Kymriah®已经被FDA批准。

总体上看，仿制药批准数量呈现显著的增长趋势。自1982年开始，曲线维持在较高水平并呈上升趋势。1988年，《哈奇·韦克斯曼修正案》颁布后，曲线达到了顶峰。从1988年到1990年，仿制药的批准数量急剧下降。1990年代以后，批准的药品数量恢复到稳定水平。2014年之后，仿制药获批数量又开始显著增长，这可能与创新药研发和成本控制的难度不断提高有关。此外，生物药的专利到期也为所谓的生物类似物打开了大门。例如，第一个生物类似物（Zarxio®）在2015年被FDA批准。由于几个重磅的生物药的专利到期，生物类似物市场持续增长。截至2017年，FDA共批准了10种生物类似物。此外，FDA在2018年7月28日发布了《生物仿制药行动计划》，以促进生物类似物的高效开发。

图2（b）和（c）分别展示了每年上市和退市的创新药和仿制药。显然，新药的生命周期要比仿制药更长，早期的仿制药也更可能退市。退市的原因也多种多样，包括安全性问题、副作用、有效性问题、生产问题，监管变化或财务原因等。

3.2 给药途径分布情况

图2.（a）FDA批准的药物的给药途径的总体分布；（b）给药途径的比例内圈代表药品；外圈代表仿制药

图2展示已上市药物的给药途径分布。其中，口服给药途径（62.02％）占比最大，然后是注射（22.43％），皮肤（8.70％），粘膜（5.22％），吸入（1.21％）和其他（0.42％）（图3a）。口服给药仍然是最有吸引力的给药途径，由于其患者的依从性高且易于给药。与创新药的开发相比，仿制药的开发更倾向于选择传统给药途径下的药物。例如，口服仿制药占所有仿制药的比例已远远超过60％（图3b）。

仿制药与创新药的比率可以用于评估技术壁垒和市场容量的大小。一般来说，技术壁垒越低，市场容量越大，仿制药与新药的比例就越高。表2显示了不同给药途径的仿制药和新药比率值（口服：4.69>注射：2.30>皮肤：2.03>粘膜：1.61>吸入：0.97）。最高比例的口服给药系统意味着技术壁垒最低。因此，在专利到期后，仿制药上市，相应的创新药更容易在市场上陷入困境而苦苦挣扎。相反，低比率值的吸入给药系统显示出较高的技术障碍，因此新的吸入药品可能享有更长的市场独占期。

3.3 剂型分布情况

图4.不同给药途径药物的剂型分布图（橙色代表仿制药数量，蓝色代表新药的数量）

图4展示了各个给药途径下药物的剂型分布。从总体上看，口服药物的剂型选择和设计最为灵活。吸入制剂的剂型选择却很局限，其往往涉及到复杂的处方和给药装置。创新药的剂型比仿制药剂型更加多样化。仿制药主要集中在常规剂型上，而创新药却更有可能采用新的剂型进行开发。

口服制剂：由于给药便利性和较高的患者依从性，口服给药已成为给药系统开发的首选。药物口服后，必须首先从制剂中释放药物，将其溶解在胃肠液中并通过胃肠膜吸收。与其他给药途径相比，口服给药在制剂剂型设计方面显示出更大的灵活性，几乎包括从溶液、悬浮液、乳液、粉剂、颗粒剂、胶囊剂到片剂等的所有剂型。仿制药数量与创新药数量的高比例也表明口服制剂已发展到成熟阶段。几乎所有口服药物都有大量的仿制药。例如，口服缓释制剂的仿制药数量几乎是创新药的四倍。但是，有几种新的剂型却没有没有仿制药竞争，例如，供吞咽困难病人服用的口服液体RavictiTM，口服可溶性膜Zuplenz®和泡腾片BinostoTM。这可能是由于制剂专利缘故。这表明制剂专利也是延长药物生命周期的重要工具。例如，Zuplenz®是使用PharmFilm®技术开发的恩丹西酮的特殊制剂。这项技术在2010年获得了美国专利，为公司的膜产品及其制备方法提供了知识产权保护。因此，Zuplenz®可以享有长期的市场独占权。

注射制剂：注射剂主要包括注射液和注射用粉末，能够使药物直接进入血流，快速发挥药效，甚至靶向特定的器官和组织部位。在3.2节中的分析表明，注射给药制剂相对容易仿制。例如，普通注射剂的数量占注射剂总数量的90%以上，其中，仿制药的数量是这些简单创新药数量的三倍以上。但是，复杂注射剂的仿制药却很少（例如，脂质体，乳液，悬浮液，微球，纳米粒和植入物），因为这些复杂的制剂具有很高的技术屏障。我们将在4.4节中对复杂制剂进行深入分析。

透皮制剂：透皮给药过程使药物穿过皮肤屏障，产生局部作用或全身循环。透皮制剂适合外部使用。大多数透皮给药药物是常规剂型（例如，霜，溶液，软膏和乳液），这些药物都容易仿制。但是，目前市场上仅有54种透皮贴剂（28种新药和26种仿制药），这表明透皮贴剂具有相对较高的技术壁垒。

粘膜制剂：粘膜给药途径（例如鼻，颊，眼，阴道，直肠，舌下和子宫内）比其他给药途径有很多好处，例如非侵入性给药，能够迅速起效和避免肝首过代谢。当前市售的粘膜制剂主要是溶液剂、喷雾剂、片剂、软膏剂、乳膏剂和咀嚼剂，这些剂型占到了总量的84%，这些产品的仿制相对容易。

吸入剂：吸入剂起效快、药物作用可控。总体而言，与其他给药途径相比，吸入给药制剂最难仿制。图4中的数据显示，吸入制剂的仿制药主要集中在液态吸入制剂（溶液，悬浮液和液体）。气雾吸入剂、干粉吸入剂和喷雾吸入剂几乎没有仿制药，处方/设备组合的技术壁垒很高，因此享有一定的市场独占期。