炸，肿瘤再现新疗法！PROTAC为难治肿瘤患者带来新希望

近年来，肿瘤的治疗不再禁锢于传统手术和放化疗，靶向治疗和免疫治疗在抗肿瘤治疗中占了举足轻重的地位。但是例如KRAS、TP53等“不可成药”的靶点仍没有有效的靶向药。而PROTAC技术最大的优势就是能够将靶点从“无成药性”变成“有成药性”。传统的靶向药需要与目标蛋白（通常是其活性位点）牢固结合，由于PROTAC蛋白质降解剂仅需与目标蛋白弱结合便能对其进行特异性“标记”，因此PROTAC降解剂可能解决目前“不可成药”的约80％蛋白质组。对不能进行传统靶向治疗的患者来说可谓是雪中送炭。

技术原理

人体天然蛋白质处理系统的重要组成部分是一大类蛋白质，称为E3连接酶，可识别突变和错误折叠的蛋白质或不再需要的蛋白质，并用泛素蛋白分子进行标记。该泛素标记将靶蛋白引导至蛋白酶体，蛋白酶体随后将标记的蛋白降解为小肽。PROTAC蛋白质降解剂通过募集所选的E3连接酶使其与特定的致病蛋白紧密相邻而起作用，以便可以用泛素标记并被蛋白酶体降解。蛋白质降解后，释放PROTAC以继续其降解任务。

图1：POI-PROTAC-E3 ligase三元复合物

图2：PROTAC的作用机制

优势

与传统的小分子抑制剂和大分子抗体相比，PROTAC优势也很明显：

1. 攻克传统药物难以成药的靶点：

PROTAC最大的优势之一便是能够将靶点从“无成药性”变成“有成药性”。人体细胞中约有80%的蛋白缺乏酶活性或者表面缺乏成药位点的蛋白，而PROTAC蛋白质降解剂可以捕捉到这些难以成药的蛋白，并进行降解。

2. 用量小，毒性相对低：

PROTAC 的相关技术可以选择性降解目标蛋白，这个过程类似于催化反应，药物可以重复利用，抑制目标蛋白，并不需要等摩尔量的药物，所以业界认为对 PROTAC 的活性要求也许不需很高。

3. 可以穿透血脑屏障，对治疗神经退行性疾病具有重要意义：

血脑屏障（BBB）是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，仅允许特定类型的分子从血流进入大脑神经元和其他周围细胞。

血脑屏障的存在，对于阻止有害物质由血液进入大脑具有重要意义，然而，血脑屏障同时也阻止了大多数小分子药物和大分子药物的转移，严重限制了神经中枢系统疾病（例如神经退行性疾病、脑肿瘤，脑部感染和中风等）的治疗。

很多晚期肿瘤患者都会伴随脑转移，这时很多靶向药，免疫单抗类药物便不能进入血脑屏障从而有效针对脑肿瘤。PROTAC蛋白降解剂成功穿透血脑屏障，便成为开发治疗神经退行性疾病药物的重要里程碑。

4. 多种给药途径：

PROTAC蛋白降解剂可以根据患者的需要，通过注射或口服给药。极大地方便了患者，同时避免了长期静脉注射带来的心血管负担。

5. 克服靶蛋白突变/过表达引起的耐药：

一些激酶的小分子抑制剂产生耐药的原因常常是发生了点突变，使得小分子抑制剂失去了对靶蛋白的抑制作用，而PROTAC技术可以直接将靶蛋白降解，在一定程度上能够避免由于点突变产生的耐药性。

图3：PROTAC与其他药物的区别

最新进展

今日，致力于开发PROTAC蛋白降解疗法的Arvinas公司，公布了其PROTAC蛋白降解剂ARV-471和ARV-110的最新临床结果。

ARV-471是一款靶向雌激素受体（ER）的蛋白降解剂，1期临床试验的中期数据显示，在接受过多种前期疗法的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中，ARV-471能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平，平均将ER水平降低62%，最多降低接近90%，表现出“best-in-class”ER降解剂的潜力。（图4）

图4：在120 mg剂量水平下，ARV-471可使ER降解高达90％

在14名晚期肿瘤患者中，有2名患者的肿瘤病灶缩小50%以上。在12名能够评估临床获益率的患者中，5名（42%）的患者达到临床获益。（图5）

图5：ARV-471在晚期患者中的抗肿瘤活性

ARV-110是靶向雄激素受体（AR）的蛋白降解剂。ARV-110在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1/2期临床试验中，在对患者的分子生物学分析同时发现了对ARV-110应答强烈的一个患者亚群。携带AR T878或H875突变的5名患者中，有4名患者的PSA水平降低30%以上，2名患者的PSA水平降低50%以上。（图6）这一发现可能支持ARV-110的加速批准。

图6：80％患有T878 / H875突变的患者PSA降低

同时ARV-110在AR野生型难治性mCRPC患者中的表达也很活跃。15名患者中有5名患者PSA水平降低30%以上，2名患者的PSA水平降低50%以上。（图7）

图7：ARV-110在AR野生型难治性mCRPC患者中的表达

总结

“我们现在确信在这两个临床开发项目中都观察到明确的疗效信号。” Arvinas首席执行官John Houston博士说，“在这两个患者人群中看到的临床益处（包括肿瘤缩小和不良反应发生率低）令人信服。并进一步巩固了我们的信念，即我们的PROTAC蛋白降解剂可以显著改变那些治疗选择稀缺的患者的生活。”

PROTAC的临床研究还在继续，目前的临床数据已展示出它的积极疗效。PROTAC这一新型抗癌疗法的开发可能意味着未来将出现不同于化疗、小分子抑制剂、抗体以及细胞疗法的一类新药，为患者提供更多的选择。

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