PD-1 哪个比较好？百泽安PD-1单抗中国患者新希望！
中国是肝癌大国。据国家癌症中心发布的2015年我国恶性肿瘤数据显示，肝癌新发病例37万，位居第四；死亡病例高达32.6万，位居第二。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和HCC-ICC混合型三种不同病理类型。其中HCC占85%-90%以上，因此，肝癌常指HCC。传统的手术、局部消融、放疗等方法效果并不好，靶向治疗效果也不理想，免疫治疗成为了肝癌患者的新希望。
目前，国外已有两种PD-1单抗获批用于肝癌治疗，而国内仅一种PD-1单抗获批，可见国内肝癌的免疫之路任重而道远。而2020年6月，有好消息传来，国家药品监督管理局（NMPA）已受理中国本土创新PD-1单抗百泽安（通用名：替雷利珠单抗注射液）用于治疗既往接受过治疗的不可切除HCC的新适应证上市申请（sDNA）。百泽安已在HCC领域开展了多项临床研究，其中有研究已出结果且获益良好，我们一起来看一下，百泽安这个PD-1单抗的研究设计都是怎样的？为什么说它是中国肝癌患者的新希望？
多项研究探索PD-1单抗百泽安攻克肝癌之路
RATIONALE208（NCT03419897）研究
此项sDNA是基于RATIONALE 208研究结果。RATIONALE 208研究是一项多中心、开放标签、Ⅱ期研究，旨在评估PD-1单抗百泽安（代号BGB-A317）单药治疗既往接受过治疗的不可切除HCC患者的疗效、安全性及药代动力学。
该研究纳入来自亚洲和欧洲8个国家和地区的249例不可切除HCC患者接受百泽安（200mg，IV，Q3W）治疗，其中138例患者既往接受过一种全身系统疗法，111例患者既往接受过至少两种疗法。研究主要终点为经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括持续缓解时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）等。
目前该研究结果尚未公布，未来将在一场医学会议上向大家展示。
RATIONALE001（NCT02407990）研究
RATIONALE001研究是一项开放标签、多剂量、剂量爬坡和剂量探索的IA/IB期全球研究，旨在评估替雷利珠单抗单药治疗晚期实体瘤的疗效。研究共纳入207例晚期/转移性实体瘤患者，其中包括50例晚期HCC患者，肝炎病毒感染患者比例高达92%。这是替雷利珠单抗首个人体研究，共分为两个阶段：ⅠA期剂量爬坡和剂量探索部分，目的是确立最大耐受剂量（MTD）（如果有）和ⅠB期的Ⅱ期临床试验推荐剂量（RP2D）；随后ⅠB期采用固定剂量，目的是进一步评估替雷利珠单抗在多种肿瘤类型中的安全性和耐受性。
图1 RATIONALE001研究设计
2018年ESMO公布的结果显示，总体人群DCR达51%，其中二线人群ORR达18.8%。
图2 2018年ESMO结果
在2019年CSCO大会上，更新了该试验中登记的接受长期治疗患者（LTE，＞12个月）的结果。结果显示，中位随访时间27.2个月，ORR达68%（n=44）。
RATIONALE102研究
RATIONALE102研究旨在评估替雷利珠单抗在组织学及细胞学诊断的晚期/转移性实体瘤中国成人患者（≥18岁）中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。其中第一阶段研究主要终点为根据NCI-CTCAE V.4.03评估替雷利珠单抗的安全性、耐受性、药代动力学及RP2D，次要终点为抗肿瘤活性及免疫原性反应；第二阶段包括11个实体瘤队列，主要终点为研究者评估的ORR（per RECIST V1.1），次要研究终点为PFS、OS、DOR、DCR及不良事件发生情况。近日，《Journal for Immuno Therapy of Cancer》杂志发表了最新结果。
研究显示，所有患者中（n=300），中位OS为11.5个月，中位PFS为2.6个月。在251例可评估疗效的患者中，45例（18%）达到临床缓解，包括一名完全缓解（CR）的患者。
图3 PFS和OS结果
不一样的PD-1单抗，百泽安独特的结构优化
百泽安是一款经创造性结构改造的人源化IgG4 PD-1单抗，跟其他PD-1相比，具有独特的作用机制：与PD-1结合的Fab段具有特有结合表位，在PD-1上的结合面与PD-L1大范围重叠，可最大程度阻断PD-1与PD-L1的结合；百泽安是目前唯一一款将Fc段进行基因工程改造、去除自身与巨噬细胞表面FCγR的结合能力，可消除抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP），避免因T细胞数量减少而影响疗效；同时，百泽安半衰期强，IC50（半数抑制浓度）和EC50（半数效应浓度）均达同类药物最低范围，其抗肿瘤作用更好。
肝癌治疗任重道远，期待PD-1单抗百泽安HCC适应证早日获批
与欧美国家不同，我国肝癌的发生与乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染密切相关，约90%的HCC患者中有HBV感染病史。HBV感染导致慢性肝炎，逐步发展为肝硬化，再发展至肝癌。现在，肝癌的治疗已进入了一个崭新的时代——免疫治疗时代。NCCN、CSCO、AASLD、ESMO等各大指南均推荐PD-1单抗用于肝癌的治疗。国内肝癌的免疫治疗正在起步阶段，PD-1单抗百泽安已向我们展示了卓越的疗效，我们相信在不久的将来，肝癌的患者一定能用上这个利国利民的好药！