顽固咳嗽，血和气道嗜酸细胞高，为何各种咳嗽药无效？……肺部CT「基本正常」生疑窦，是CVA还是另有他...
引言
慢性咳嗽的定义是以咳嗽为唯一或主要症状，持续8周以上，X线胸片无明显异常，是临床上最常见的病症，但误诊误治现象普遍。本例是一名典型的顽固咳嗽患者，慢性咳嗽持续2年以上，根据他的临床表现和检验结果，应如何诊断与鉴别诊断？
「慢性咳嗽」2年以上，嗜酸粒细胞增高……各科持不同诊断意见，到底是其他原因慢性咳嗽？先天性心脏瓣膜病？还是结缔组织病？
患者是一名41岁的男性，主诉「慢性咳嗽」持续2年以上，伴有轻度气促6个月。患者于2年前无明显诱因出现反复咳嗽，以干咳为主，夜间及仰卧位时咳嗽加重，时伴端坐呼吸，咳嗽与闻刺激性气味有关。无发热、胸痛咯血、盗汗、反酸、鼻后滴漏感等不适。半年前，患者上述症状加重伴气促、咳嗽时气促加重，多次在外院门诊治疗（复方甲氧那明、孟鲁斯特、氯雷他定等）无明显好转。1个月前，患者因咳嗽气促加重，夜间明显，伴乏力、双下肢轻度浮肿，到我院呼吸科就诊入院。否认高血压病史、糖尿病史、冠心病史，否认外伤史、手术史、输血史。有20年吸烟史，无饮酒史。否认家族遗传病史。
入院查体情况为：体温36.8℃，脉搏80次/分，呼吸20次/分，血压110/73mmHg。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。无心前区隆起，心尖搏动正常，无震颤，心率80次/分，律齐，心音遥远。心尖部及三尖瓣听诊区可闻及3/6级收缩期吹风样杂音。P2无亢进，双下肢轻度凹陷性水肿。入院后多次查血常规，发现嗜酸性粒细胞明显增多(EOS绝对值:7.51×109/L)。肺通气功能正常（FEV1占预测值的97.63%，FEV1/FVC为100.97%)，监测PEF周变异率27%；查诱导痰细胞分类可见大量嗜酸性细胞；支气管镜：气管腔内未见异常，但支气管肺泡灌洗液BALF细胞分类：NEU 51%、MAC 19%、EOS 28％，结核杆菌PCR检测（-），痰真菌培养（-）。总IgE为26.1 kU/L。
其他检查结果情况为：血常规中Hb:121g／L、PLT:165×109/L。肝功能及生化基本正常；凝血四项正常；降钙素原：<0.05ng/ml；B型钠尿肽前体:4776pg/mL；抗中性粒细胞胞浆抗体为阴性。腹部B超：腹腔积液，脾稍大，脾门部低回声团，未排副脾可能，余未见异常。胸部CT：肺实质未见异常（图1），心影增大（以左室、右房为主），心包少许积液，右侧心膈角、腔静脉后、两腋窝多个淋巴结，拟反应性增生。
图1：胸部CT肺实质未见异常
根据以上报告，考虑患者目前的突出症状是慢性咳嗽。慢性咳嗽的常见病因为咳嗽变异性哮喘（CVA）、非哮喘性嗜酸性支气管炎（NAEB）、上呼吸道咳嗽综合征（UACS）和胃食管反流病（GERD）。那么，该患者慢性咳嗽的病因是什么？是咳嗽变异性哮喘（CVA）？非哮喘性嗜酸性支气管炎（NAEB）？上呼吸道咳嗽综合征（UACS）？胃食管反流病（GERD）？慢性支气管炎？还是其他病因引起的慢性咳嗽？主管医生考虑为CVA，给予服用醋酸泼尼松龙、氯雷他定、班布特罗，同时雾化沙丁胺醇及布地奈德治疗，但患者症状无明显好转，血嗜酸细胞仍然升高（嗜酸性粒细胞数:10.7×109/L）。因此，团队分析患者顽固性咳嗽的可能原因如下：
1、咳嗽变异性哮喘：指以慢性咳嗽为主或唯一临床表现，没有明显喘息、气促等症状，但有气道高反应性的一种特殊类型哮喘。CVA是成人慢性咳嗽最常见的病因之一。具有反复发作性、季节性和时间节律性。
支持点：该患者主要表现为刺激性干咳，夜间咳嗽为主。外周血、诱导痰、BALF细胞学检查Eos增高，PEF周变异率27%。
不支持点：患者无过敏性疾病病史或家族史，过敏原检测阴性，当地复方甲氧那明、孟鲁斯特治疗后症状无明显好转，我院吸入糖皮质激素等治疗也无效，外周血Eos增高明显。
2、非哮喘性嗜酸性支气管炎：NAEB临床表现为刺激性干咳或咳少许黏痰，诱导痰嗜酸性粒细胞增高，但通气功能正常，无气道高反应性、峰流速变异率正常。吸入糖皮质激素有效。
支持点：患者慢性刺激性干咳，诱导痰Eos明显增高，肺通气功能正常。
不支持点：非哮喘性嗜酸性支气管炎对糖皮质激素治疗反应良好，治疗后很快咳嗽消失或明显减轻，痰Eos数明显下降至正常或接近正常。而本例病人对吸入和全身激素治疗无效。
3、上呼吸道咳嗽综合征：指引起咳嗽的各种鼻咽、喉疾病的总称，既往称之为鼻后滴流综合征。鼻后滴流感、频繁清喉，咽后黏液附着、鹅卵石样征为其典型表现。基础疾病以各种类型的鼻炎、鼻窦炎最常见。咳嗽多伴咳痰，以日间为主，入睡后很少有咳嗽。由于本例病人无上呼吸道基础疾病，且无鼻后滴流感、流鼻涕、打喷嚏、鼻痒等症状，咳嗽以夜间为主故，体查无咽部异常，可排除该疾病。
4、胃食管反流病：特征性症状为胃灼痛和反流，但也可表现为嗳气、恶心、上腹痛或胸骨后痛等，其食管外表现为慢性咳嗽（以白天为主）、哮喘、慢性喉炎等。通过食管24小时pH监测观察反流情况以及咳嗽与症状相关概率（SAP）是目前诊断最敏感、最特异的方法。由于本患者无反酸、烧心、嗳气等胃肠道症状，故可暂时排除。
5、慢性支气管炎：患者为中年男性，吸烟20年，连续咳嗽2年，但给予止咳及吸入SABA和激素无效，不支持。
因目前常见咳嗽病因均排除，故可考虑为其他原因的慢性咳嗽。患者外周血嗜酸粒细胞明显增高、心功能不全，主管医师请心内科会诊后转该科，心脏MR平扫结果显示：1.右心房明显球形增大，左心房及左心室稍增大，二尖瓣轻度返流，疑三尖瓣狭窄或下移可能。2.心室间隔、右心室壁及心尖部增厚，疑肥厚型心肌病。冠状动脉造影示：LM、LAD、LCX、RCA未见明显狭窄。
心外科会诊后诊断考虑：1、先天性心脏瓣膜病 三尖瓣下移畸形并关闭不全（重度） 二尖瓣脱垂并关闭不全（中度）肥厚型心肌病 左房、右房、左室增大 心律失常偶发房早偶发室早间歇性Ⅱ度Ⅱ型房室传导阻滞 心功能Ⅳ级；2、结缔组织病未排。予抗感染、平喘化痰、强心利尿等对症处理后症状略缓解，风湿科会诊后排除风湿病可能。
但是，患者复查血常规：白细胞:16.81×109/L、中性粒细胞比率:35.8%、嗜酸性粒细胞比率:47.1%、嗜酸性粒细胞数:7.91×109/L。进一步查寄生虫全套示肺吸虫、肝吸虫抗体阳性。请感染科会诊，追问患者有进食鱼生病史，给予吡喹酮试验性治疗，后复查外周血嗜酸性粒细胞比例仍高达60-65%。请血液科会诊后考虑嗜酸细胞增多查因，转血液科治疗。
嗜酸粒细胞增高因何种疾病引起？患者心、肺病变是否与嗜酸性粒细胞器官浸润有关？HES病因复杂，如何分析？
目前，患者的嗜酸粒细胞增高究竟是因何种疾病引起？患者的心、肺病变是否与嗜酸性粒细胞器官浸润有关？HES的病因复杂，我们整理了相关文献，分类如下图：
目前，患者的诊断可能为下列的哪一个？1、寄生虫感染等导致的继发性HES；2、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）；3、变应性支气管肺曲霉病（ABPA）；4、家族性HES；5、其他类型的HES。分析如下：
1、寄生虫感染：容易侵及肺部的寄生虫主要有阿米巴、蛔虫、钩虫、肺吸虫、血吸虫等。检测寄生虫的血清学抗体在某些寄生虫感染有重要的诊断价值，如弓首线虫抗体、裂头蚴抗体、肺吸虫抗体，但是由于抗体的特异性不高，存在交叉阳性的可能，故不能作为确诊依据。患者痰液、BALF找到虫卵、囊孢子、滋养体、幼虫，可作为确诊依据。
支持点：寄生虫感染是嗜酸性粒细胞增多的常见病因，常表现为咳嗽症状，诱导痰嗜酸性粒细胞增加。患者曾有生鱼等进食史，肝吸虫、肺吸虫抗体阳性提示既往或目前感染
不支持点：胸部CT、腹部Ｂ超未见肝吸虫、肺吸虫征象，大便常规未见虫卵。吡喹酮治疗后复查嗜酸性粒细胞仍高达60-65%。寄生虫感染时吡喹酮有效率可达95%以上。
患者未发现感染性疾病依据、无可能引起EOS增多的药物服用史、无皮肤病、胃肠道疾病等引起的继发性嗜酸性粒细胞增高，故排除继发性HES。
2、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）：是一种罕见的系统性血管炎，以外周血和组织嗜酸性粒细胞浸润和小血管坏死性肉芽肿性炎症为特征，可累及鼻窦、肺、皮肤、神经系统、心脏、胃肠道、肾脏等多个脏器，其中绝大多数患者存在哮喘和(或)变应性鼻炎。ANCA阳性率约30-40%，而在ANCA阴性患者中，肺浸润和心脏受累更为常见。糖皮质激素是主要的治疗手段，本病例虽有血EOS增高伴心脏扩大、气道嗜酸细胞炎症，但无外周神经炎、副鼻窦炎等疾病或症状，且全身及吸入激素治疗无效，故可排除EGPA。
3、变应性支气管肺曲霉病（ABPA）：通常存在相关疾病如哮喘或囊性纤维化，血清总 IgE 升高 （且常>1000 IU/mL），有典型影像学表现，包括游走性肺实变及结节影、中心性支气管扩张、粘液痰栓、「指套征」、「牙膏征」等。本例患者血清IgE不高，无典型CT表现，可排除ABPA。
4、由于患者无遗传性免疫缺陷症状和体征，无高嗜酸粒细胞增多综合征的家族史，故也不考虑家族性嗜酸性粒细胞增多症。
在排除了嗜酸性粒细胞增多症的继发性原因后，团队考虑该患者是否存在原发性嗜酸细胞增多症（血液系统恶性肿瘤伴克隆性嗜酸性粒细胞增多），其中包括：①血液系统肿瘤伴有嗜酸细胞增多，同时PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1重排或PCM1-JAK2、ETV6-JAK1或BCR-JAK2融合基因阳性。②慢性嗜酸性白血病③慢性髓系白血病伴嗜酸性粒细胞增多④伴有嗜酸细胞增多的骨髓增殖性肿瘤（MPN-eo）⑤某些淋巴增生性疾病，包括T细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）和系统性肥大细胞增多症伴HE（SM-eo）⑤骨髓增生异常综合征（MDS）伴HE（MDS eo）⑥MPN/MDS与HE重叠综合征（MPN/MDS -eo）[1]。
还须做哪些检查？骨髓涂片发现什么线索？……最终确诊为PDGFRα异常的骨髓增殖性肿瘤伴嗜酸粒细胞增多症，如何治疗？
诊断原发性嗜酸细胞增多症应进行以下检查：①骨髓穿刺涂片分类计数；②骨髓活检活组织切片病理细胞学分析；③FISH 或 RT-PCR 检测 FIP1L1-PDGFRα 融合基因，（如FIP1L1- PDGFRα融合基因阳性，则进一步检测PDGFRα ，PDGFRβ，FGFR1或PCM1-JAK2基因重排）；④骨髓染色体核型分析（如果染色体核型分析示有累及 4q12（PDGFRα）、5q31- 33（PDGFRβ）、8P11-12（FGFR1）、9p24（JAK2）、13q12 （FLT3）或其他酪氨酸激酶基因位点的染色体易位，则应采取RT-PCR或测序方法确定相关融合基因）；⑤血清类胰蛋白酶水平（如血清类胰蛋白酶水平升高，则需进一步行骨髓CD117、类胰蛋白酶及CD25免疫组化检测）；⑤T细胞免疫表型分析±TCR基因重排；⑥血液或骨髓行流式细胞术测定免疫表型[1]。
完善骨髓穿刺活检，骨髓涂片发现：有核细胞增生明显活跃，嗜酸性粒细胞比例明显升高，为37.5%，以成熟嗜酸性粒细胞为主，中、晚幼嗜酸性粒细胞中有嗜碱性颗粒，部分细胞有空泡变性；外周血涂片嗜酸粒细胞比例明显升高达60%。骨髓活检：骨髓增生活跃，嗜酸性中、晚幼粒细胞明显增多。FIP1L1/PDGFRα融合基因阳性（图2）。
图2：荧光原位杂交(FISH)分析：红色箭头所指为CHIC2区域的缺失，表明存在这种特异性缺失会导致4号染色体的其中一条存在FIP1L1-PDGFRα融合基因阳性
最终诊断
1、PDGFRα异常的骨髓增殖性肿瘤伴嗜酸粒细胞增多症（FIP1L1-PDGFRα异常）；2、心脏瓣膜病 三尖瓣下移畸形并关闭不全（重度）二尖瓣脱垂并关闭不全（中度）左房、右房、左室增大 房扑心律 Ⅱ度Ⅱ型房室传导阻滞心功能Ⅱ-Ⅲ级。
治疗方面，给予口服伊马替尼片（格列卫）靶向治疗，同时服用糖皮质激素（后逐渐减量停用）。两周后，患者干咳，气促明显缓解，心功能有所改善，嗜酸性粒细胞明显下降，复查血常规：白细胞:5.03×109/L、嗜酸性粒细胞比率:1.2%、嗜酸性粒细胞数:0.06×109/L。半年后复查心彩超：右室前壁厚约5mm，右室心尖部前壁厚约为13mm，左室心尖部前壁增厚约15mm。
考虑病人心脏壁增厚再无明显改善，请心外科会诊后，在全麻体外循环下行二尖瓣及三尖瓣成形术，术后情况良好心脏彩超示二尖瓣、三尖瓣成形术后；三尖瓣返流（轻度）；二尖瓣返流（轻-中度）；左室收缩功能未见异常。
至此，答案已经浮出水面。但是，在治疗过程中，为什么格列卫这种药物的靶向治疗取得显著效果？说明什么？回顾整个案情，哪些线索能为我们之前的临床鉴别诊断「判案」？从该案例中我们总结出哪些经验？断案的依据何来？敬请关注下期《疑案探密》。
参考资料：
[1] Valent, P., et al., Eosinophils and eosinophil-associated disorders: immunological, clinical, and molecular complexity. Semin Immunopathol, 2021. 43(3): p. 423-438.
专家介绍
谢佳星
广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心、广州呼吸健康研究院、呼吸疾病国家重点实验室；博士，主任医师，广州医科大学学术型硕士研究生导师；阳江市人民医院呼吸内科 学科带头人（柔性引进），广东医科大学硕士研究生导师；中国医师协会呼吸医师分会 青年委员；中国医药教育协会慢性气道疾病专业青委会 副主任委员；欧洲呼吸学会Long term fellowship Fellow；全国卫生健康系统新冠肺炎疫情防控工作先进个人；“中国嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识（中华结核与呼吸杂志,2018,41(7) : 514-521）”专家组成员；主编《肺部嗜酸性粒细胞增多相关疾病鉴别诊断》（人民卫生出版社2021年出版）；《结核与肺部疾病杂志》编委；主要方向：重症哮喘、嗜酸性粒细胞增多疾病、慢性咳嗽。
王春燕
广州医科大学附属第一医院、医学博士，血液内科主任医师、硕士导师，广东医院最强科室之实力中青年医生，淋系肿瘤专业组带头人，中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专业委员会全国委员，中华医学会广东省血液分会常务委员（感染组副组长），广东省精准医学应用学会淋巴瘤分会常务委员，广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委，广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会常务委员，广州市医学会内科学分会副主委，广州市器官移植学会委员，广东省钟南山医学基金会评审专家库入库专家（第二批）。长期致力于呼吸相关血液病的早期诊断和治疗研究（包括胸部淋巴瘤、骨髓瘤、噬血细胞综合症、Castlemen病、朗格汉组织细胞增生症、嗜酸细胞增多症、原因不明恶性胸水、肺移植后血液并发症等），擅长造血干细胞移植治疗恶性血液病，血液肿瘤精准诊疗、分子诊断、免疫治疗、靶向治疗。参与编写《喘息样发作疾病鉴别诊断》、《恶性淋巴瘤诊断治疗学》、《白血病基础与临床》、《呼吸病学》等书籍。主持和参与多项国自然和省级课题，SCI文章和核心期刊文章。
符昱
广州医科大学附属第一医院、广州呼吸健康研究院、呼吸疾病国家重点实验室学术型硕士研究生。主要研究方向：重症哮喘、慢性咳嗽。
本文完
采写编辑：冬雪凝；排版：Jerry