老药氟胞嘧啶能够抑制绿脓杆菌致病性

抗生素已在临床应用70余，如今致病菌耐药性的发展和扩散限制了这些神奇子弹的疗效。抑制细菌的毒性而并非其生长，成为发展新抗生素的替代方法。抗毒性药物抑制病原菌生长而没有杀菌作用，原则上，这些药物不会表现出对耐受传统抗生素的致病菌的强烈选择性而发挥抗感染作用，这些药物也不会对宿主菌群产生有害作用。在过去的十年中，很多抗毒性药物在感染动物模型中有效，但它们尚未在大规模的临床试验中进行检测。新药研发的一条捷径就是发现老药的新用途，这些药物已经被批准用于人体，并且其安全性也得到了很好的证明。这种药物再利用策略对生产安全并可利用的靶化合物具有很高的成功率，并且能够直接进入临床试验或者作为药物筛选的先导化合物。

革兰氏阴性细菌绿脓杆菌是最可怕的院内致病原，并且是导致肺囊性纤维化(cystic fibrosis, CF)患者发生慢性感染的主要原因。对多种药物产生耐药的绿脓杆菌给传统抗生素疗法带来了极大挑战，这主要是由于绿脓杆菌有一个毒性因子产生器，抑制其毒性的主要调节网络而并非单独的毒性特征，可能会产生整体的毒性减轻。

意大利罗马大学生物学与生物技术学院的Francesco Imperi等人用绿脓杆菌作为靶点筛选了一些已上市药物的抗菌活性。他们发现，抗真菌剂氟胞嘧啶能够抑制铁离子缺乏σ因子PVDS，从而抑制绿脓杆菌毒力因子的产生，如pyoverdine、PrpL蛋白酶和外毒素A。在肺感染绿脓杆菌的小鼠模型中，氟胞嘧啶能够抑制绿脓杆菌的致病性。体内外试验的有效性及其药理学特征为开展氟胞嘧啶对人类的抗绿脓杆菌有效性临床试验奠定了基础。

参考文献：Proceedings of the National Academy of Sciences 2013;110:7458-7463