科学家开发“超安全”新一代抗炎药

在形形色色的疾病中，无论是急性病还是慢性病，炎症反应都是处于核心地位的病理过程。尽管人类发明了多种治疗性药物用于调控炎症，但用药的同时不可避免地带来了毒性、副作用，而且有些药物是低效甚至无效的。最近，瑞典卡罗林斯卡学院的Helleday博士及其同事提出了一种新的抗炎策略——抑制8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶1（8 oxoguanine DNA glycosylase 1，OGG1），小鼠实验显示这一策略能有效抑制炎症，而且安全性高。该研究发表于《科学》杂志。

当暴露于促炎物质，细胞就会产生大量的活性氧簇，从而导致DNA氧化损伤。鸟嘌呤特别容易发生这种损伤，鸟嘌呤被氧化后主要产生7,8-二氢-8-羟基鸟嘌呤（7,8-dihydro-8-oxoguanine，8-oxoG）。

OGG1对8-oxoG有高亲和性，二者结合后启动DNA碱基切除程序来修复被氧化损伤的DNA。然而另一方面，OGG1与8-oxoG的结合常常发生在促炎基因富含鸟嘌呤（G）的启动子中，这促使核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）转录因子募集于此，刺激了促炎基因的转录，催发了炎症反应。既往有小鼠研究报道：缺乏OGG1的小鼠炎症反应降低，但却能存活，而且很健康。

基于以上这些既有认知，Helleday及其同事开始着手寻找OGG1的小分子抑制剂，作为抗炎治疗的新选择。

他们先是利用一个含1.8万小分子的数据库对OGG1抑制剂进行筛选，再结合in silico模拟，最后得到了TH5487——一种强效的选择性活性位点抑制剂，阻止OGG1与其DNA底物的结合。

随后，他们通过体外实验确认了TH5487的活性。在人Jurkat细胞中，该抑制剂与OGG1结合，DNA修复被抑制。但值得注意的是，TH5487不影响细胞增殖，提示其没有毒性。在人胚肾细胞中，缺乏OGG1令促炎基因表达下调，这同样出现在应用TH5487后——人和鼠的气道上皮细胞经肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF）或脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激后，再用TH5487，促炎基因表达也得到了抑制。原来，被TNF刺激的细胞在TH5487的作用下，募集到促炎细胞因子调节区域的OGG1和NF-κB大幅减少。

接下来，研究人员又调查了这种OGG1抑制剂用于治病的潜力。他们发现TH5487相当稳定，且耐受性良好。他们用TNF刺激小鼠的肺部，诱导促炎基因的表达，从而建立小鼠炎症模型。然而，当在TNF暴露前先给予TH5487腹腔注射时，小鼠肺部促炎基因的表达便得以下调；而且，原本随着TNF或LPS的应用，中性粒细胞会大量募集到小鼠气道，但预防性腹腔注射TH5487令这种风险大大降低。不仅预防性用药有效，即便在暴露TNF 9个小时后应用TH5487也仍然有效。

在安全性方面，OGG1有着DNA修复功能，长期抑制OGG1会有风险吗？小鼠实验显示，敲除了Ogg1基因的小鼠很健康，生长发育正常，仅突变率有微小改变，提示OGG1抑制药物安全性高，可用于治疗急、慢性炎症性疾病。

Helleday等的这项研究揭示了一种新的抗炎方法：OGG1抑制剂。他们目前还在研发可溶性好、更高效的OGG1抑制剂。

参考文献：Science 2018;362:834-839