【综述】原发性干燥综合征相关间质性肺疾病的研究进展

来源：国际呼吸杂志2020年第18期

作者：陈晓静 徐毛冶 云春梅 李娟 韩佳丽 高丽

内蒙古自治区人民医院呼吸与危重症医学科，呼和浩特　010010

通信作者： 高丽

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摘要

原发性干燥综合征(pSS)是一种慢性系统性自身免疫性疾病，它可累及外分泌腺及其他腺外器官，肺是最常被累及的腺外器官，而间质性肺疾病(ILD)是最常见的肺受累类型。据报道pSS-ILD的患病率为3%～11%，且一旦合并ILD，则提示生活质量下降更为明显，预后更差，病死率更高。本文系统性回顾相关文献，以期进一步明确pSS-ILD的相关危险因素，以便达到早发现、早诊断、早治疗的目的，从而达到改善患者预后及生活质量的目标。

原发性干燥综合征(primary Sjogren′s syndrome，pSS)是一种慢性系统性自身免疫性疾病，主要累及外分泌腺及其他腺外器官，临床以口干、眼干为主要表现[1]，也可有其他系统受累的症状，如疲乏无力、关节炎、肌痛、血管炎、肾炎、肺部受累等[2,3]。由于诊断方法及疾病严重程度不同，且缺乏大规模的随机对照试验及前瞻性研究，一些小范围的研究文献报道pSS出现肺受累的概率大致波动于9%～75%[1,4,5]。肺受累的表现也多种多样，间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)是最常见的肺受累类型[6]。据报道pSS-ILD的患病率为3%～11%，且一旦合并ILD，则提示患者生活质量下降更为明显，预后更差，病死率更高，5年病死率甚至可升高至16%[1,2,7,8,9]。NOSVAR研究指出肺受累患者的10年病死率升高4倍[7,10]。然而，少见的合并症如肺淀粉样变、淋巴瘤、肺动脉高压等也不容忽视[5,11]。很多研究提出高龄、男性、某些血清生物标志物的升高或降低以及一些临床症状的出现，可能预示ILD的发生。所以，对pSS-ILD的患者人口学特征、临床症状特点、影像学特点、血清生物标志物进行分析，以便及早发现、诊断并治疗该病是至关重要的，这将会改善患者的预后及生活质量。

1　pSS-ILD的概述

pSS是一种系统性的自身免疫性疾病，多发于中年女性，女性发病年龄高峰在56岁，男性发病率较低，发病时间较晚，通常65岁以后发病，且女性及男性发病比例为9∶1～13∶1[11,12]。根据欧洲风湿病防治联盟舍格伦综合征疾病活动指数，欧洲风湿病联盟定义pSS-ILD为有肺部症状(持续性咳嗽伴或不伴呼吸困难)，且肺功能或高分辨率CT(high-resolution computed tomography，HRCT)有异常表现[2,4]。

近期一项大型研究[1]结果显示，相对于无ILD的pSS患者，pSS-ILD患者平均年龄更高，吸烟比例更高，体质量降低更明显，且预后不良，病死率更高。但也有研究[4]证实吸烟在2组之间差异无统计学意义。相关学者提出，70岁以后诊断pSS可作为预测ILD发生的独立危险因素，且病程超过10年的pSS患者具有更高的肺受累可能性[13,14,15]。一项前瞻性的研究显示男性pSS患者更易合并ILD[16]，但性别是否会影响ILD的发生尚有争议。Gao等(北大人民医院)[13]的一项大型队列研究纳入1 341例干燥综合征患者，其中853例诊断为pSS，而19.34%(165/853)诊断为pSS-ILD，女性151例(91.5%)，男性14例(8.5%)，pSS-ILD女性发病人数明显高于男性，但发病率差异无统计学意义。

2　pSS-ILD的临床表现

pSS主要以腺体间质淋巴细胞及单核细胞浸润为病理特征，从而引起靶腺体及器官的纤维化，尤其以外分泌腺为主，同时可累及肺、肝、肾等腺外器官。因此，临床以口干、眼干为主要症状[1]。其次为肺部症状，最常见的为干咳及活动气短。根据累及器官的不同，也会有相应的其他系统的症状，比如疲乏无力、关节炎、关节痛、肌痛、血管炎、肾炎、紫癜、腮腺肿胀、雷诺现象、消化系统受累(消化不良、吞咽困难、反流性食道炎等)、肝损害等[2,3,17]，而其中雷诺现象、消化系统受累被认为与ILD的发生相关[18,19]。

在pSS中，肺部症状具有多态性，没有特异性，且严重程度不一。据报道，具有明显呼吸系统症状的患者比例为9%～20%，以女性为主[11,20,21]，很大部分患者是以肺部症状为主要表现或首发症状，大约超过20%的患者诊断ILD先于pSS。pSS-ILD的肺部主要临床症状为活动后气短及干咳，杵状指不常见[10,22]。相对于无ILD的pSS患者，pSS-ILD患者干咳症状更为明显[1]。pSS出现咳嗽症状的概率为41%～61%[11,23]。另外，阻塞性气道疾病的相关症状(如COPD)、细支气管炎、支气管扩张、气道高反应性、反复肺部感染、淋巴瘤等相关症状也很常见[2]。

3　pSS-ILD的影像学及病理表现

对于ILD的诊断，既往主要依靠组织病理学方法，但由于肺活检风险高、创伤大、患者拒绝接受等因素的影响，目前更倾向于临床-影像-病理联合诊断的方式。据文献报道，在pSS患者中，胸部X线及胸部CT检出肺受累的概率分别为22%和58%[1]。2018年特发性肺纤维化诊断指南[24]提出肺HRCT对于寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)病理诊断的阳性预测值为90%～100%。而在非特异性间质性肺炎(non-specific interstitial pneumonitis，NSIP)诊断方面，HRCT和肺活检的一致性可达到94%[25]。因此，HRCT是目前公认的最有效的诊断ILD的方法。对于无症状的pSS患者，进行HRCT筛查也可发现潜在的异常肺部表现，从而更及时地诊断，进而改善患者的预后。

根据HRCT，pSS患者肺受累的表现多样，大致可分为气道疾病、ILD、淋巴组织增生性疾病、胸膜疾病及肺动脉高压等[4]，其中ILD是最常见的肺受累形式。

气道疾病主要包括细支气管炎、支气管扩张等，在HRCT上通常表现为支气管壁增厚、支气管扩张、细支气管扩张、树芽型、空气潴留[26]。与典型的特发性肺纤维化不同，pSS-ILD在HRCT上有其特殊的特征。首先，pSS-ILD肺部受累范围更广泛，它可累及气道、肺泡、血管、胸膜和膈肌等多种解剖结构；其次，病理类型更复杂多样，且可能会多种病理类型共存[1,27]。在pSS中，淋巴组织增生性疾病除淋巴细胞性间质性肺炎(lymphocytic interstitial pneumonia，LIP)外，淋巴瘤也不容忽视。有研究指出pSS合并淋巴瘤的概率相对普通人群可升高6～44倍[11,28]。胸膜疾病在CT上通常可发现胸腔积液。另外，pSS-ILD患者中，囊性病变在HRCT也很常见。若HRCT扫描发现多发薄壁囊腔，一般直径在5～30 mm之间，以下肺及支气管血管束周围分布为主，则应警惕是否存在pSS-ILD[5,26]。且相比较其他类型病变而言，合并囊性病变往往提示预后较好，合并症更少[2]。

pSS-ILD的HRCT影像表现最主要为磨玻璃渗出影、实变、小叶中心型或小叶周围型结节、小叶间隔增厚、支气管扩张及胸膜下结节[10]。既往认为在pSS患者中，LIP是最常见的肺部受累表现形式[17]，但越来越多的证据表明NSIP在pSS中最常见，且肺淀粉样变、肺肉芽肿性疾病等少见类型也不容小觑。根据Ito等[25]的研究，在33例做过肺活检的pSS患者中，20例(61%)病理类型符合NSIP，4例为弥漫性细支气管炎，4例为非霍奇金淋巴瘤，2例为淀粉样变，但无一例为LIP。北京朝阳医院的Dong等[1]做了一个单中心的回顾性研究，在他们的研究中，pSS-ILD的发病率为39.1%，HRCT最常见的3种影像表现为网格(92.7%)、磨玻璃影(87.4%)及血管束增粗(82%)，其次为胸膜炎(62.1%)、实变(34.5%)、结节(31.6%)、纤维条索(31.1%)、蜂窝(20.4%)等，且病变以双肺下叶及胸膜下为主(超过80%)。其中最常见的ILD类型为NSIP(41.7%)，其次为UIP(10.68%)，而机化性肺炎(organizing pneumonia，OP)和LIP均相对少见(3.9%)。在Gao等(北大人民医院)[13]做的队列研究中，纳入165例pSS-ILD患者，65例进行了HRCT检查，其中NSIP最常见(n＝27，39.1%)，其次是LIP(n＝12，17.4%)、UIP(n＝11，15.9%)、NSIP＋LIP(n＝4，5.8%)以及OP(n＝1，1.4%)。在他们的研究中，最常见的HRCT影像表现是线样渗出、磨玻璃影、网格及胸膜病变。一项研究[19]共纳入146例获得病理标本的患者，其中NSIP占45%，UIP占16%，LIP占15%，OP占7%，其他病理类型占17%。相对于其他类型，合并UIP预示预后更差，死亡率更高。

4　pSS-ILD的血清学表现

众所周知，pSS患者的血清中抗SSA/Ro、抗SSB/La抗体、抗核抗体、类风湿因子等生物标志物会不同程度升高，而研究证实其中某些生物标志物的变化与ILD的发生密切相关。Palm等[7]通过研究发现合并肺受累的pSS患者抗SSB抗体阳性率及类风湿因子阳性率更高，且更易合并高丙种球蛋白血症及淋巴细胞减少症。另外，有研究证实抗核抗体、类风湿因子及C反应蛋白升高以及抗SSB阳性等可能与ILD的发生有关。

pSS引起靶器官损伤的原因还不明确，但通过组织病理学检查，发现炎症细胞(淋巴细胞、单核细胞等)的浸润，可以介导靶器官的血管新生及组织纤维化。在pSS患者中，血管新生可能与抗血管生成因子(如内皮抑素)和促血管生成介质之间的平衡改变有关[29,30,31]。内皮抑素是由成纤维细胞释放的胶原蛋白18的片段，越来越多的证据表明它除了抗血管生成作用以外，还具有强大的抗纤维化作用[32]。挪威的Palm等[29]通过对来自于NOSVAR的患者研究，发现与健康人群对比，pSS患者内皮抑素更高。而且在随访中，死亡的患者内皮素水平比存活的患者更高，但未达到显著的统计学差异。这就表示内皮抑素或许能成为预测pSS患者是否合并ILD的生物标志物。

有学者认为血清乳酸脱氢酶升高可以作为监测ILD的血清生物标志物，但是特异性不高[33]。来自于北京朝阳医院的Dong等[1]做的单中心的回顾性研究显示pSS-ILD患者的乳酸脱氢酶明显升高。他们的研究同时也指出pSS-ILD组血沉更快，血清白蛋白/球蛋白更低，抗Ro52抗体阳性率更高。

非常有趣的是，抗SSA抗体作为诊断pSS的关键的自身抗体，其阳性是否会引起ILD的发生争议颇多。有人认为它的升高可增加ILD的风险[21,27]。Davidson等[34]和Yazisiz等[35]认为肺受累的pSS患者SSA阳性率更高。但是，这些研究样本量均较小，是否具有代表性还有待于商榷。来自中国的Yan等[36]通过研究证实在pSS-ILD组及pSS-N-ILD组抗SSA抗体水平相似，差异无统计学意义。最近Gao等(北大人民医院)[13]通过大型队列研究，证实合并肺受累的患者SSA更低，但未达到统计学差异水平。同时，他们的研究也证实高龄、类风湿因子、C反应蛋白是相对独立的预测风险因子，且pSS-ILD组补体C3、C4更低，血沉更快。

5　pSS-ILD的肺功能表现

pSS-ILD患者肺功能的表现主要为限制性通气功能障碍及弥散功能障碍，而阻塞性通气功能障碍不常见，且与疾病严重程度相关[11]。研究[1]证实pSS-ILD组患者的DLCO、肺总量显著下降，且小气道功能损伤是pSS-N-ILD组的3.5倍。DLCO下降在pSS患者的肺功能检查结果中最为常见，且其下降程度越大，患者死亡率越高[5]。

6　pSS-ILD的治疗

pSS-ILD的治疗目前并未形成统一的共识，治疗方案的选择主要依靠肺受累类型。一般而言，类固醇激素可作为一线治疗方案，且相对于UIP而言，合并NSIP、LIP、OP等肺受累类型的pSS患者对激素相对更为敏感[9]。激素治疗失败的患者联合免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等或许会取得一定的疗效，但目前仍缺乏大规模的临床对照研究[2,9]。利妥昔单抗是一种与细胞表面蛋白CD20结合的嵌合性单克隆抗体，在目前的研究中显示对于激素抵抗的患者具有良好的疗效，可有助于减少激素的维持剂量，并能改善患者的临床症状、肺功能及影像表现[2,9,37]。而其他生物制剂及靶向药物，如贝利木单抗(抗-BAFF单克隆抗体)、阿巴西普(CTLA-4单克隆抗体)、阿尼弗罗单抗、托伐替尼等均需要且值得更为深入的研究。

7　小结

pSS是一种慢性系统性自身免疫性疾病，主要累及外分泌腺及其他腺外器官，以口干、眼干为主要表现[1]，也可有其他系统的症状，其中肺是pSS最常累及的腺外器官。相比于无肺受累的pSS患者，肺受累患者生活质量下降更为明显，病死率更高。ILD是肺受累中最常见的类型，根据HRCT，pSS-ILD最常见的病理类型是NSIP，一旦合并UIP，则提示预后更差，病死率更高。pSS-ILD最常见的肺功能异常为限制性通气功能障碍及弥散功能障碍，而D_LCO下降程度越大，患者死亡率越高。另外，男性、高龄、长病程、雷诺现象、消化系统受累、抗核抗体升高、乳酸脱氢酶升高、血沉加快、内皮抑素水平升高等可能提示pSS-ILD的发生。尽早诊断并治疗pSS-ILD将很大程度上改善患者预后，提高患者生活质量，降低死亡率。然而，目前pSS-ILD的治疗并未形成统一的共识，治疗方案的选择主要依靠肺受累类型，但总体而言类固醇激素仍为一线用药，免疫抑制剂对于激素治疗失败的患者或许会受益，新型靶向药物具有一定的优势，但仍需进一步深入研究。

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献   略