【综述】原发性干燥综合征相关间质性肺疾病的研究进展

来源:国际呼吸杂志2020年第18期

作者:陈晓静 徐毛冶 云春梅 李娟 韩佳丽 高丽

内蒙古自治区人民医院呼吸与危重症医学科,呼和浩特 010010

通信作者: 高丽

Email:4799300@qq.com

摘要

原发性干燥综合征(pSS)是一种慢性系统性自身免疫性疾病,它可累及外分泌腺及其他腺外器官,肺是最常被累及的腺外器官,而间质性肺疾病(ILD)是最常见的肺受累类型。据报道pSS-ILD的患病率为3%~11%,且一旦合并ILD,则提示生活质量下降更为明显,预后更差,病死率更高。本文系统性回顾相关文献,以期进一步明确pSS-ILD的相关危险因素,以便达到早发现、早诊断、早治疗的目的,从而达到改善患者预后及生活质量的目标。

原发性干燥综合征(primary Sjogren′s syndrome,pSS)是一种慢性系统性自身免疫性疾病,主要累及外分泌腺及其他腺外器官,临床以口干、眼干为主要表现[1],也可有其他系统受累的症状,如疲乏无力、关节炎、肌痛、血管炎、肾炎、肺部受累等[2,3]。由于诊断方法及疾病严重程度不同,且缺乏大规模的随机对照试验及前瞻性研究,一些小范围的研究文献报道pSS出现肺受累的概率大致波动于9%~75%[1,4,5]。肺受累的表现也多种多样,间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)是最常见的肺受累类型[6]。据报道pSS-ILD的患病率为3%~11%,且一旦合并ILD,则提示患者生活质量下降更为明显,预后更差,病死率更高,5年病死率甚至可升高至16%[1,2,7,8,9]。NOSVAR研究指出肺受累患者的10年病死率升高4倍[7,10]。然而,少见的合并症如肺淀粉样变、淋巴瘤、肺动脉高压等也不容忽视[5,11]。很多研究提出高龄、男性、某些血清生物标志物的升高或降低以及一些临床症状的出现,可能预示ILD的发生。所以,对pSS-ILD的患者人口学特征、临床症状特点、影像学特点、血清生物标志物进行分析,以便及早发现、诊断并治疗该病是至关重要的,这将会改善患者的预后及生活质量。
1 pSS-ILD的概述

pSS是一种系统性的自身免疫性疾病,多发于中年女性,女性发病年龄高峰在56岁,男性发病率较低,发病时间较晚,通常65岁以后发病,且女性及男性发病比例为9∶1~13∶1[11,12]。根据欧洲风湿病防治联盟舍格伦综合征疾病活动指数,欧洲风湿病联盟定义pSS-ILD为有肺部症状(持续性咳嗽伴或不伴呼吸困难),且肺功能或高分辨率CT(high-resolution computed tomography,HRCT)有异常表现[2,4]。

近期一项大型研究[1]结果显示,相对于无ILD的pSS患者,pSS-ILD患者平均年龄更高,吸烟比例更高,体质量降低更明显,且预后不良,病死率更高。但也有研究[4]证实吸烟在2组之间差异无统计学意义。相关学者提出,70岁以后诊断pSS可作为预测ILD发生的独立危险因素,且病程超过10年的pSS患者具有更高的肺受累可能性[13,14,15]。一项前瞻性的研究显示男性pSS患者更易合并ILD[16],但性别是否会影响ILD的发生尚有争议。Gao等(北大人民医院)[13]的一项大型队列研究纳入1 341例干燥综合征患者,其中853例诊断为pSS,而19.34%(165/853)诊断为pSS-ILD,女性151例(91.5%),男性14例(8.5%),pSS-ILD女性发病人数明显高于男性,但发病率差异无统计学意义。

2 pSS-ILD的临床表现

pSS主要以腺体间质淋巴细胞及单核细胞浸润为病理特征,从而引起靶腺体及器官的纤维化,尤其以外分泌腺为主,同时可累及肺、肝、肾等腺外器官。因此,临床以口干、眼干为主要症状[1]。其次为肺部症状,最常见的为干咳及活动气短。根据累及器官的不同,也会有相应的其他系统的症状,比如疲乏无力、关节炎、关节痛、肌痛、血管炎、肾炎、紫癜、腮腺肿胀、雷诺现象、消化系统受累(消化不良、吞咽困难、反流性食道炎等)、肝损害等[2,3,17],而其中雷诺现象、消化系统受累被认为与ILD的发生相关[18,19]。

在pSS中,肺部症状具有多态性,没有特异性,且严重程度不一。据报道,具有明显呼吸系统症状的患者比例为9%~20%,以女性为主[11,20,21],很大部分患者是以肺部症状为主要表现或首发症状,大约超过20%的患者诊断ILD先于pSS。pSS-ILD的肺部主要临床症状为活动后气短及干咳,杵状指不常见[10,22]。相对于无ILD的pSS患者,pSS-ILD患者干咳症状更为明显[1]。pSS出现咳嗽症状的概率为41%~61%[11,23]。另外,阻塞性气道疾病的相关症状(如COPD)、细支气管炎、支气管扩张、气道高反应性、反复肺部感染、淋巴瘤等相关症状也很常见[2]。

3 pSS-ILD的影像学及病理表现

对于ILD的诊断,既往主要依靠组织病理学方法,但由于肺活检风险高、创伤大、患者拒绝接受等因素的影响,目前更倾向于临床-影像-病理联合诊断的方式。据文献报道,在pSS患者中,胸部X线及胸部CT检出肺受累的概率分别为22%和58%[1]。2018年特发性肺纤维化诊断指南[24]提出肺HRCT对于寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP)病理诊断的阳性预测值为90%~100%。而在非特异性间质性肺炎(non-specific interstitial pneumonitis,NSIP)诊断方面,HRCT和肺活检的一致性可达到94%[25]。因此,HRCT是目前公认的最有效的诊断ILD的方法。对于无症状的pSS患者,进行HRCT筛查也可发现潜在的异常肺部表现,从而更及时地诊断,进而改善患者的预后。

根据HRCT,pSS患者肺受累的表现多样,大致可分为气道疾病、ILD、淋巴组织增生性疾病、胸膜疾病及肺动脉高压等[4],其中ILD是最常见的肺受累形式。

气道疾病主要包括细支气管炎、支气管扩张等,在HRCT上通常表现为支气管壁增厚、支气管扩张、细支气管扩张、树芽型、空气潴留[26]。与典型的特发性肺纤维化不同,pSS-ILD在HRCT上有其特殊的特征。首先,pSS-ILD肺部受累范围更广泛,它可累及气道、肺泡、血管、胸膜和膈肌等多种解剖结构;其次,病理类型更复杂多样,且可能会多种病理类型共存[1,27]。在pSS中,淋巴组织增生性疾病除淋巴细胞性间质性肺炎(lymphocytic interstitial pneumonia,LIP)外,淋巴瘤也不容忽视。有研究指出pSS合并淋巴瘤的概率相对普通人群可升高6~44倍[11,28]。胸膜疾病在CT上通常可发现胸腔积液。另外,pSS-ILD患者中,囊性病变在HRCT也很常见。若HRCT扫描发现多发薄壁囊腔,一般直径在5~30 mm之间,以下肺及支气管血管束周围分布为主,则应警惕是否存在pSS-ILD[5,26]。且相比较其他类型病变而言,合并囊性病变往往提示预后较好,合并症更少[2]。

pSS-ILD的HRCT影像表现最主要为磨玻璃渗出影、实变、小叶中心型或小叶周围型结节、小叶间隔增厚、支气管扩张及胸膜下结节[10]。既往认为在pSS患者中,LIP是最常见的肺部受累表现形式[17],但越来越多的证据表明NSIP在pSS中最常见,且肺淀粉样变、肺肉芽肿性疾病等少见类型也不容小觑。根据Ito等[25]的研究,在33例做过肺活检的pSS患者中,20例(61%)病理类型符合NSIP,4例为弥漫性细支气管炎,4例为非霍奇金淋巴瘤,2例为淀粉样变,但无一例为LIP。北京朝阳医院的Dong等[1]做了一个单中心的回顾性研究,在他们的研究中,pSS-ILD的发病率为39.1%,HRCT最常见的3种影像表现为网格(92.7%)、磨玻璃影(87.4%)及血管束增粗(82%),其次为胸膜炎(62.1%)、实变(34.5%)、结节(31.6%)、纤维条索(31.1%)、蜂窝(20.4%)等,且病变以双肺下叶及胸膜下为主(超过80%)。其中最常见的ILD类型为NSIP(41.7%),其次为UIP(10.68%),而机化性肺炎(organizing pneumonia,OP)和LIP均相对少见(3.9%)。在Gao等(北大人民医院)[13]做的队列研究中,纳入165例pSS-ILD患者,65例进行了HRCT检查,其中NSIP最常见(n=27,39.1%),其次是LIP(n=12,17.4%)、UIP(n=11,15.9%)、NSIP+LIP(n=4,5.8%)以及OP(n=1,1.4%)。在他们的研究中,最常见的HRCT影像表现是线样渗出、磨玻璃影、网格及胸膜病变。一项研究[19]共纳入146例获得病理标本的患者,其中NSIP占45%,UIP占16%,LIP占15%,OP占7%,其他病理类型占17%。相对于其他类型,合并UIP预示预后更差,死亡率更高。

4 pSS-ILD的血清学表现

众所周知,pSS患者的血清中抗SSA/Ro、抗SSB/La抗体、抗核抗体、类风湿因子等生物标志物会不同程度升高,而研究证实其中某些生物标志物的变化与ILD的发生密切相关。Palm等[7]通过研究发现合并肺受累的pSS患者抗SSB抗体阳性率及类风湿因子阳性率更高,且更易合并高丙种球蛋白血症及淋巴细胞减少症。另外,有研究证实抗核抗体、类风湿因子及C反应蛋白升高以及抗SSB阳性等可能与ILD的发生有关。

pSS引起靶器官损伤的原因还不明确,但通过组织病理学检查,发现炎症细胞(淋巴细胞、单核细胞等)的浸润,可以介导靶器官的血管新生及组织纤维化。在pSS患者中,血管新生可能与抗血管生成因子(如内皮抑素)和促血管生成介质之间的平衡改变有关[29,30,31]。内皮抑素是由成纤维细胞释放的胶原蛋白18的片段,越来越多的证据表明它除了抗血管生成作用以外,还具有强大的抗纤维化作用[32]。挪威的Palm等[29]通过对来自于NOSVAR的患者研究,发现与健康人群对比,pSS患者内皮抑素更高。而且在随访中,死亡的患者内皮素水平比存活的患者更高,但未达到显著的统计学差异。这就表示内皮抑素或许能成为预测pSS患者是否合并ILD的生物标志物。

有学者认为血清乳酸脱氢酶升高可以作为监测ILD的血清生物标志物,但是特异性不高[33]。来自于北京朝阳医院的Dong等[1]做的单中心的回顾性研究显示pSS-ILD患者的乳酸脱氢酶明显升高。他们的研究同时也指出pSS-ILD组血沉更快,血清白蛋白/球蛋白更低,抗Ro52抗体阳性率更高。

非常有趣的是,抗SSA抗体作为诊断pSS的关键的自身抗体,其阳性是否会引起ILD的发生争议颇多。有人认为它的升高可增加ILD的风险[21,27]。Davidson等[34]和Yazisiz等[35]认为肺受累的pSS患者SSA阳性率更高。但是,这些研究样本量均较小,是否具有代表性还有待于商榷。来自中国的Yan等[36]通过研究证实在pSS-ILD组及pSS-N-ILD组抗SSA抗体水平相似,差异无统计学意义。最近Gao等(北大人民医院)[13]通过大型队列研究,证实合并肺受累的患者SSA更低,但未达到统计学差异水平。同时,他们的研究也证实高龄、类风湿因子、C反应蛋白是相对独立的预测风险因子,且pSS-ILD组补体C3、C4更低,血沉更快。

5 pSS-ILD的肺功能表现
pSS-ILD患者肺功能的表现主要为限制性通气功能障碍及弥散功能障碍,而阻塞性通气功能障碍不常见,且与疾病严重程度相关[11]。研究[1]证实pSS-ILD组患者的DLCO、肺总量显著下降,且小气道功能损伤是pSS-N-ILD组的3.5倍。DLCO下降在pSS患者的肺功能检查结果中最为常见,且其下降程度越大,患者死亡率越高[5]。
6 pSS-ILD的治疗
pSS-ILD的治疗目前并未形成统一的共识,治疗方案的选择主要依靠肺受累类型。一般而言,类固醇激素可作为一线治疗方案,且相对于UIP而言,合并NSIP、LIP、OP等肺受累类型的pSS患者对激素相对更为敏感[9]。激素治疗失败的患者联合免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等或许会取得一定的疗效,但目前仍缺乏大规模的临床对照研究[2,9]。利妥昔单抗是一种与细胞表面蛋白CD20结合的嵌合性单克隆抗体,在目前的研究中显示对于激素抵抗的患者具有良好的疗效,可有助于减少激素的维持剂量,并能改善患者的临床症状、肺功能及影像表现[2,9,37]。而其他生物制剂及靶向药物,如贝利木单抗(抗-BAFF单克隆抗体)、阿巴西普(CTLA-4单克隆抗体)、阿尼弗罗单抗、托伐替尼等均需要且值得更为深入的研究。
7 小结
pSS是一种慢性系统性自身免疫性疾病,主要累及外分泌腺及其他腺外器官,以口干、眼干为主要表现[1],也可有其他系统的症状,其中肺是pSS最常累及的腺外器官。相比于无肺受累的pSS患者,肺受累患者生活质量下降更为明显,病死率更高。ILD是肺受累中最常见的类型,根据HRCT,pSS-ILD最常见的病理类型是NSIP,一旦合并UIP,则提示预后更差,病死率更高。pSS-ILD最常见的肺功能异常为限制性通气功能障碍及弥散功能障碍,而DLCO下降程度越大,患者死亡率越高。另外,男性、高龄、长病程、雷诺现象、消化系统受累、抗核抗体升高、乳酸脱氢酶升高、血沉加快、内皮抑素水平升高等可能提示pSS-ILD的发生。尽早诊断并治疗pSS-ILD将很大程度上改善患者预后,提高患者生活质量,降低死亡率。然而,目前pSS-ILD的治疗并未形成统一的共识,治疗方案的选择主要依靠肺受累类型,但总体而言类固醇激素仍为一线用药,免疫抑制剂对于激素治疗失败的患者或许会受益,新型靶向药物具有一定的优势,但仍需进一步深入研究。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献   略

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