【文献快递】初始和术后伽玛刀放射外科治疗肢端肥大症的比较
《Clinical Neurology and Neurosurgery》杂志2020年11月28日在线发表四川大学华西医院的Yang Wu, Mengqi Wang, Yangyang Xu ,等撰写的《初始和术后伽玛刀放射外科治疗肢端肥大症的比较：单中心回顾性研究。Comparing primary gamma knife radiosurgery and postoperative gamma knife radiosurgery for acromegaly: A monocenter retrospective study 》（doi: 10.1016/j.clineuro.2020.106385.）。
目的为:比较初始伽玛刀放射外科（GKS）和术后GKS对肢端肥大症的疗效和安全性，并阐明与内分泌缓解相关的预测因子，我们进行了单中心的回顾性研究。
方法:将2010年3月至2018年12月在华西医院接受GKS治疗的75例肢端肥大症患者纳入本研究。内分泌缓解被定义为年龄-性别匹配的IGF-I正常化和OGTT后GH谷值<1ng/ml或随机GH<2.0 ng / mL。
结果:初始GKS组与术后GKS组在内分泌缓解、生化复发、影像学退缩、影像学进展、放射性并发症等方面无显著差异(P >0.05)。原发性GKS组3、5、8年持续内分泌缓解的精算率分别为10.60%、33.80%和70.60%，术后GKS组为6.70%、43.40%和78.80% (P = 0.800)。OGTT后仅有基线谷值GH (HR = 0.637, 95% CI:0.416-0.977;P = 0.039)被发现是持续时间内分泌缓解的预测因子。
结论:我们发现初始GKS和术后GKS的疗效和安全性相当。OGTT后GH基线谷值较低是与内分泌缓解相关的阳性预测因子。对于术后残留或复发的肿瘤，应考虑GKS。对于那些不能耐受手术的患者，GKS是一种替代治疗。需要进一步的研究来阐明GKS在肢端肥大症中的有效性和安全性。
肢端肥大症可导致多种系统性并发症，包括高血压、关节炎、结肠癌、糖尿病和睡眠呼吸暂停综合征。在患有肢端肥大症的患者中，产生生长激素的垂体腺瘤占95%以上。手术切除被认为是肢端肥大症的一线治疗方法，而经蝶窦入路手术被推荐为主要治疗方法。但病变侵袭海绵状窦间隙，很难完全切除，30%-60%术后有残留病变。
由于在肿瘤边缘处有一个陡峭的剂量梯度，对药物治疗无效、不能耐受或手术后有残留肿瘤的肢端肥大症，推荐伽玛刀放射外科治疗(GKS)。
手术后接受立体定向放射外科治疗的比例为74%-93%，内分泌缓解率为38% - 60%。同时，GKS是那些无法耐受手术的患者的替代治疗。Castinetti等报道仅接受GKS治疗的肢端肥大症患者的内分泌缓解率为21.0%。Castinetti等报道GKS作为初始治疗的垂体腺瘤患者的缓解率甚至达到40.7%。然而，关于初始GKS与术后GKS比较的报道仍然有限。虽然Mohammed等人发现，接受初始立体定向放射外科治疗的患者与接受术后立体定向放射治疗的患者具有相同的内分泌结果，但两者在疗效和安全性上是否存在差异尚不清楚。
这项研究旨在比较其疗效，以及初始GKS和术后GKS之间的安全性，并阐明与内分泌缓解相关的预测因子。
资料收集了75例从2010年3月至2018年12月在华西医院接受GKS治疗的肢端肥大症患者。本回顾性研究的纳入标准为：(1)由内分泌科医生和神经外科医生诊断为肢端肥大症。诊断标准参照典型临床表现，年龄和性别匹配的胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平的升高，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)后生长激素(GH)谷值>1ng /mL,和磁共振成像上的成像证据；（2) GKS术后随访时间≥6个月。
本研究排除标准为:(1)内分泌随访<6个月；（2）其他类型垂体腺瘤；(3)关于内分泌的资料不足。
初始GKS指征如下:(1)无法耐受手术风险或拒绝接受手术的患者;(2)要求接受GKS的患者;(3)一般情况下，病变体积小于3cm3。术后GKS的指征如下:(1)手术切除后复发或残留病灶;(2)患者要求接受GKS。那些手术切除后接受GKS的患者分入术后组;那些仅仅接受GKS的患者被分入初始GKS组。本研究获得了机构伦理审查委员会的批准。
术后GKS组，所有患者都在GKS治疗前行蝶窦手术。药物治疗由内分泌科医生根据患者年龄、治疗前GH水平、肿瘤体积等因素确定。此外，治疗药物为奥曲肽和兰瑞肽，从GKS后第一天开始肌肉注射。用药剂量为每月20毫克，用药时间主要由OGTT试验下的复查结果决定。
对所有患者使用Leksell伽玛刀(瑞典斯德哥尔摩Elekta C型)治疗。首先，在局部麻醉下安装头架。其次，在头架固定的情况下获取1 mm的MRI薄层图像，并在头架安装下与CT成像配准。然后，神经外科医生和放射科医生合作制定治疗计划。一般来说，视觉通路的最大受照剂量保持在8-10Gy以下。最后，用伽玛刀实施治疗。
内分泌缓解定义为:(1)年龄性别匹配的IGF-I正常化(IGF-1指数≦1)，(2)OGTT后GH谷值水平< 1 ng/mL或随机使用GH <2.0 ng/mL，(3)停用影响GH或IGF-1产生的所有药物至少4周。以年龄-性别匹配的IGF-I(IGF-1 指数>1)升高、OGTT后GH谷值≥1ng /mL或随机GH≥2.0 ng/mL来定义生化复发。
以肿瘤体积增大≥20%定义为肿瘤进展。以与GKS治疗前体积相比，肿瘤体积缩小≥20%定义为肿瘤退缩。以变化在上述两者之间则定义为稳定。
初始内分泌缓解是指患者首次达到内分泌缓解，不考虑生化复发;持久的内分泌缓解是指患者达到缓解后没有出现生化复发。随访中记录新发的视觉障碍和垂体激素缺乏症。没有评估绝经后妇女和60岁以上男性的促性腺激素轴。
表1为GKS治疗参数。术后GKS组的中位最大剂量和边缘剂量明显低于GKS组的(P = 0.014, P = 0.008)。两组间等剂量线、等中心点差异无统计学意义(P = 0.603, P = 0.055)。
初始GKS组与术后GKS组的结果列于表2。初始GKS组的初始内分泌缓解率为23.68%，术后GKS组的初始内分泌缓解率为27.03% (P = 0.944)。初始GKS组生化复发率为2.63%，术后GKS组的生化复发率为5.41% (P =0.981)。初始GKS组持久内分泌缓解率为21.05%，术后GKS组持久内分泌缓解率为21.62% (P = 0.831)。前一组从GKS到持久内分泌缓解的平均间隔时间短于后一组，但无显著差异(P = 0.092)。初始GKS组3,5，8年精算持久内分泌缓解率分别为10.60%、33.80%和70.60%；术后GKS组的分别为6.70%、43.40%和78.80%(P =0.800)(图2)。
初始GKS组10例患者，使用奥曲肽5例(50.00 %)，兰瑞肽5例(50.00 %)。术后GKS组15例患者，使用奥曲肽12例(80.00 %)，兰瑞肽3例(20.00 %)。GKS治疗后药物治疗中位时间，初始GKS组为9.5个月，术后GKS组为4个月(P = 0.218)。接受重复GKS治疗的9例患者中，术后GKS组5例，初始GKS组4例。
两组间与放射治疗相关并发症的发生率相似(表2)。初始GKS组有3例(7.89%)出现新发视力障碍，术后GKS组有2例(5.41%)出现新发视力障碍(P = 1.000)。初始GKS组的4例患者(10.53%)存在垂体功能减退，其中1例为甲状腺功能减退，2例为性腺功能减退，1例为低皮质醇血症。术后GKS组8例患者(21.62%)出现垂体功能低下，其中7例为甲状腺功能低下，1例为包括甲状腺功能低下、性腺功能低下、低皮质醇血症等多发性内分泌障碍。术后GKS组从GKS治疗到发生垂体功能低下的平均时间为24.13个月，初始GKS组为10.75个月。本研究未遇到其他并发症。
我们发现初始GKS组和术后GKS组的疗效和安全性具有可比性。此外，OGTT后GH基线谷值较低是与内分泌缓解相关的阳性预测因子。
手术被认为是肢端肥大症的一线治疗方法。根据我们中心另一篇关于生长激素分泌垂体腺瘤经蝶窦手术的报道，采用相似的缓解定义，缓解率为45%，高于目前报道的GKS的疗效。手术切后，非侵袭性大腺瘤和微腺瘤的肢端肥大症的生化缓解率达到75%左右。然而，侵袭性肿瘤很难完全切除，当患者无法负担药物或不能耐受药物的不良反应时，推荐使用GKS治疗肢端肥大症术后的残留肿瘤。此外，肢端肥大症会对多个系统造成损害，增加全身麻醉的风险。在本研究中，初始GKS组并存疾病患者占44.74%，术后GKS组并存疾病患者占18.92%。对于麻醉风险高的患者，积极的手术切除可能会使他们处于危险之中。GKS作为一种局部麻醉治疗，对于全麻高危患者应考虑作为一种替代治疗。
两组间内分泌缓解情况相似。GKS之前的手术似乎并没有提高GKS的疗效，但手术切除后激素水平显著下降这一事实不容忽视，可以减轻对多系统的损害。此外，手术缩小了体积，这为随后的GKS提供了机会。由于患者的选择、放射治疗技术、随访时间和内分泌缓解标准的不同，既往研究的放射治疗后的结果不同。接受GKS治疗的患者内分泌缓解率为17% - 65%(表4)。术后GKS组有海绵窦侵袭(Knosp≧3级)患者比例明显高于初始GKS组(75.68% 相比 26.32%)，证实了很难完全手术切除侵袭性病变的观点。虽然海绵窦的侵袭影响了接受GKS治疗的肢端肥大症患者的缓解率，但术后GKS组与初始GKS组生化缓解率相同。因此，对于术后残留或复发的肿瘤，包括侵袭海绵窦的病灶，应考虑GKS治疗。
接受GKS治疗的肢端肥大症患者从GKS到缓解的平均时间为19 - 37个月。在本研究中，初始GKS组的平均缓解时间为46个月，术后GKS组为63个月。术后GKS组缓解时间似乎比初始GKS组更长。
虽然术后GKS组的中位最大剂量和边缘剂量低于初始GKS组的，但本研究中两组间的内分泌缓解和与放疗相关并发症相似。Castinetti等人还报道，术后接受GKS治疗的患者的中位边缘剂量低于接受GKS作为初始治疗的患者(25Gy相比30Gy)，并在生化缓解方面发现了类似的结果。术后GKS组的边缘剂量低于初始GKS组的原因可能有两个。第一，术后GKS组基线病变体积大于初始GKS组的。一般肿瘤体积越大，边缘剂量越低。二是手术切除后激素水平和肿瘤体积下降，而GKS是一种术后补救性治疗。推荐的剂量通常在25Gy左右。两组的中位边缘剂量均大于25 Gy。Grant等报道，与受照20-24 Gy的患者相比，受照35 Gy的边缘剂量的患者具有相似的疗效和安全性，但生化缓解的时间较短。似乎较高的边缘剂量并没有显著提高肢端肥大症缓解率。因此，本研究两组GKS剂量虽有统计学差异，但无临床意义。
根据已发表的研究，GKS治疗肢端肥大症的参数不同。平均或中位最大剂量和边缘剂量分别为26.7 ~ 53.4 Gy和15.8 ~ 35 Gy。近年来，推荐高边缘剂量的GKS治疗肢端肥大症。Lee等人认为，肿瘤进展和激素分泌过多的危险超过了放射治疗引起垂体功能减退的危险，而垂体功能减退可通过激素替代治疗控制。然而，Fu-Yuan Pai等发现低剂量GKS与标准剂量]的结果相似。应该进行前瞻性的、随机的、对照的研究来讨论关于肢端肥大症的适当的GKS参数。
与生化缓解相关的因素仍有争议。一些研究报道低激素水平是与内分泌缓解相关的阳性预测因子。Lee等报道GKS后肿瘤体积变小与内分泌缓解的改善有关。而Castinetti等认为，肿瘤体积与生化缓解无关。Kobayashi等报道，大的肿瘤和放疗剂量低的患者很难实现内分泌缓解。然而，Losa等人报道，辐射剂量和肿瘤体积不能可靠地预测内分泌缓解。在目前的研究中，OGTT后GH基线谷值较低是与内分泌缓解相关的积极预测因子。与生化缓解相关的预测因子需要进一步讨论。目前的研究发现，初始GKS组中位期11个月，新的内分泌功能减退发生率为10.53%，而GKS术后组中位期31个月，新的内分泌功能减退的发生率为21.62%。其中，有3例垂体功能低下患者接受了补充治疗。术后GKS组有2例(5.41%)出现视力障碍，1例为复视，1例为视力下降。原发性GKS组有3例(7.89%)患者在GKS后出现垂体功能减退。垂体机能减退发生率为8% ~ 35%，视力障碍发生率为0% ~ 5。
手术是肢端肥大症的一线治疗方法，对于术后肿瘤残留或复发应考虑GKS治疗。对于那些无法耐受手术的患者，GKS是一种替代治疗。我们发现初始GKS组和术后GKS组在疗效和安全性方面的结果相似。OGTT后GH基线谷值较低是与内分泌缓解相关的阳性预测因子。需要进一步的研究来阐明GKS在肢端肥大症中的有效性和安全性。