基于'Step-up'策略下四步法治疗感染性胰腺坏死的临床研究
作者：张奇,李乐,吕新建,陈宏泽,陈华,孔瑞,王刚,姜洪池,孙备
文章来源：中华外科杂志,2020,58 (11)
摘 要
目的
探讨以小切口胰腺坏死组织清除术（非视频辅助）为核心的'四步法'治疗感染性胰腺坏死（IPN）的临床效果。
方法
回顾性分析2013年1月至2017年12月哈尔滨医科大学附属第一医院胰胆外科收治的207例IPN患者的临床资料，其中男性132例（63.8%），女性75例（36.2%）；中位年龄45岁（范围：19~80岁）。
重症急性胰腺炎158例（76.3%），中重症急性胰腺炎49例（23.7%）。所有患者均先接受经皮置管引流（PCD）治疗。
Step-up组（173例）：采用'四步法'治疗策略，PCD后接受微创小切口胰腺坏死清除术（MIAPN），对于术后残余感染灶进一步行经窦道内镜下坏死清除术和（或）PCD，最后行常规开放胰腺坏死清除术（OPN）；OPN组（34例）：PCD无效后直接行OPN。比较两组患者围手术期情况及预后。正态分布的计量资料采用t检验进行分析，偏态分布的计量资料采用Wilcoxon秩和检验进行分析；计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法进行分析。
结果
Step-up组与OPN组患者基本特征的差异均无统计学意义（P值均>0.05）。OPN组的转诊率、术前3 d器官功能衰竭发生率高于Step-up组（47.1%比28.9%，χ2=4.313，P=0.038；26.5%比9.2%，χ2=2.819，P=0.011）。
Step-up组MIAPN术前PCD次数、PCD管留置数量较OPN组明显减少[1（1）次比2（1）次；Z=-3.373，P=0.018；2（1）根比3（2）根；Z=-2.208，P=0.027]。与OPN组相比，Step-up组发病至手术时间缩短[29（15）d比36（17）d，Z=-0.567，P=0.008）]，MIAPN手术时间缩短[58（27）min比90（56）min；Z=-3.908，P<0.01]；术后病死率降低（5.8%比17.6%；χ2=4.070，P=0.044），术后总体并发症发生率降低（23.1%比55.9%；χ2=14.960，P<0.01），术后新发器官功能衰竭比例降低（37.5%比47.4%；χ2=7.133，P=0.007），但两组术后腹腔局部并发症（胰瘘、腹腔内出血、消化道瘘）发生率的差异均无统计学意义（P值均>0.05）。
Step-up组术后需要ICU治疗的患者比例小于OPN组（22.0%比44.1%，χ2=6.204，P=0.013）；Step-up组总住院时间较OPN组明显缩短[46（13）d比52（13）d，Z=-1.993，P=0.046]。
结论
'四步法'微创治疗感染性胰腺坏死的初步临床效果满意，微创小切口胰腺坏死组织清除术治疗IPN简单、安全、有效。
急性胰腺炎是常见的外科急腹症，20%~40%会出现胰腺坏死。如坏死组织继发感染形成感染性胰腺坏死（infectious pancreatic necrosi，IPN），可导致脓毒症、多器官功能衰竭等严重并发症，是形成急性胰腺炎第二个死亡高峰的重要原因。目前，IPN外科治疗基本遵循以延期手术、微创为核心、创伤递升分阶段、多学科协作的治疗原则。
近年来，我中心开展了无视频辅助下的小切口胰腺坏死组织清除术（mini-incision access pancreatic necrosectomy，MIAPN），临床观察到患者胰腺局部及全身炎症反应迅速缓解。我们回顾性分析了我院收治的IPN患者的临床资料，探讨以MIANP为核心的'四步法'治疗IPN的临床效果，希望能为IPN治疗提供一种安全、有效的外科策略。
资料与方法
一、纳入和排除标准
回顾性收集2013年1月至2017年12月我院胰胆外科收治的1 385例坏死性胰腺炎患者的病例资料，其中无菌性胰腺坏死经保守或经皮穿刺置管引流（percutaneous catheter drainage，PCD）治愈（或好转）患者916例，其中469例诊断为IPN。
纳入标准：（1）首选PCD治疗但疗效不佳，同意接受MIAPN或开放胰腺坏死组织清除术（open pancreatic necrosectomy，OPN）者；（2）临床资料完整。
排除标准：（1）年龄<18岁（3例）；（2）接受保守治疗（12例）；（3）单纯PCD治疗有效（139例）；（4）接受其他方式治疗（77例），包括视频辅助下腹膜后坏死清除术、内镜下坏死引流和（或）清除术、腹腔镜下胰腺坏死组织清除术、直接常规行OPN；（5）接受急诊手术（31例）：重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）并发消化道穿孔、出血、腹腔间室综合征等。最终207例符合纳入和排除标准的IPN患者纳入本研究。
二、研究分组
根据亚特兰大修订版对患者急性胰腺炎严重程度与INP进行评估。所有患者均接受PCD治疗，PCD无效的患者中，173例接受MIAPN，遵循了四步法'Step-up'微创外科干预策略（图1），设为Step-up组；34例直接选择OPN，设为OPN组。OPN组主要为早期治疗不规范、病情较重的基层单位转诊患者，或全身中毒症状持续性加重的患者。CT检查结果提示OPN患者的坏死组织无局限趋势或已形成分隔、新发病灶，评估后认为无安全的PCD路径。
所有入选患者均签署了介入和手术治疗的知情同意书，并经我院伦理委员会批准（批号：哈医大一院伦审201846）。
三、'四步法'治疗策略
对于已确诊的IPN患者，根据创伤递升原则，首选超声引导下PCD（Step 1）。如全身中毒症状持续加重，CT检查结果显示局限性脓肿或新发病灶，可反复多次进行PCD，必要时可将引流升级，选用大管径引流管或多处置管。若疗效仍不满意，且坏死感染灶位置不佳、无明显液化、有多发分隔等情况，果断实施MIAPN（Step 2）。
MIAPN包括微创腹膜后入路胰腺坏死组织清除术（minimal access retroperitoneal pancreatic necrosectomy，MARPN）和微创小网膜囊入路胰腺坏死组织清除术（minimal access lesser omentum sac pancreatic necrosectomy，MALOSPN）。以PCD穿刺点或感染灶体表投影点为中心，做3~8 cm长的横行或纵向切口；具体切口尺寸根据感染灶大小、位置及手术操作难度略有变化。
对于残留感染坏死灶，Step 3采用经窦道内镜下坏死清除术（sinus tract endoscopic debridement，STED），即软质内镜（胃镜为主）经切口引流管形成的窦道清除残余感染病灶；对于完全液化但经小切口无法清除的残余感染病灶行PCD。也可根据感染坏死特点，联合应用STED+PCD；如果残余坏死组织无液化，位置深在且分隔，STED无法有效清除坏死组织，同时感染和中毒症状不能通过持续负压冲洗引流来缓解者，则采取OPN（Step 4）。
四、统计学方法
采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。采用Kolmogorov-Smirnov法进行正态性检验。符合正态分布的计量资料以
±s表示，使用t检验进行分析；不符合正态分布的计量资料以M（QR）表示，使用Wilcoxon秩和检验分析。计数资料以百分率表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
一、术前情况（表1）
两组患者在年龄、性别、病因、体重指数、入院时APACHE Ⅱ评分、急性胰腺炎类型等方面的差异均无统计学意义（P值均>0.05），其中重症急性胰腺炎158例（76.3%），中重症急性胰腺炎49例（23.7%）。OPN组的转诊率高于Step-up组（P=0.038）。增强CT形态学指标显示，两组坏死部位、坏死范围及CT严重指数的差异亦无统计学意义（P值均>0.05）；OPN组术前3天内出现器官功能衰竭的比例高于Step-up组（P=0.013）。
二、术中情况（表2）
两组患者从发病至首次PCD时间的差异无统计学意义（P>0.05）。Step-up组MIANP前PCD次数、PCD管留置数量均较OPN组明显减少（P值均<0.05）。Step-up组发病至手术的时间和总手术时间较OPN组缩短（P值均<0.01）。Step-up组MIAPN的类型主要有MARPN、MALOSPN和两种方法联合应用。140例（80.9%）患者单独或联合接受MARPN治疗，仅33例（19.1%）单独接受MALOSPN治疗。
三、术后情况（表2，表3）
Step-up组MIAPN治愈率为74.0%（128/173），Step2+Step3治愈率达96.0%（166/173）；仅7例（4.0%）最终接受OPN。与OPN组相比，Step-up组术后病死率显著降低（P=0.044）。Step-up组死亡原因包括残余感染灶引起的脓毒症（4例）、多器官功能衰竭（4例）、腹腔出血（2例）和肺栓塞（1例）；OPN组死亡原因为脓毒症及脓毒性休克（3例）、器官功能衰竭（2例）、腹腔出血（1例）。与OPN组（55.9%）相比，Step-up组术后总体并发症发生率（23.1%）较低（χ2=14.960，P<0.01）（表3）。
两组患者术后腹腔局部并发症（胰瘘、消化道瘘、腹腔出血）发生率的差异无统计学意义（P值均>0.05）（表3）。两组共发生胰瘘17例，其中16例引流管留置时间延长，间断冲洗引流后治愈；1例经保守治疗无效，行胰瘘窦道空肠吻合术后治愈。
两组术后发生消化道瘘5例，其中3例胃十二指肠瘘通过空肠营养管给予肠内营养（1例加行皮胆囊穿刺引流），经瘘口周围持续负压灌洗引流后治愈；1例结肠瘘经持续腹腔冲洗引流后自愈；1例结肠瘘合并胰瘘患者行结肠造口及二期结肠闭口术。两组发生腹腔出血13例，出血部位在胰腺坏死创面6例、在脾动脉细小分支2例、在左侧肠系膜血管4例，均接受介入栓塞治疗，其中成功7例，另6例接受二次手术（治愈3例、无效3例）。
与OPN组相比，Step-up组术后新发器官功能衰竭发生率明显降低（P=0.007），术后需ICU治疗患者比例明显下降（P=0.013），总住院时间明显缩短（P=0.046）（表3）。Step-up组中经Step1+Step2治愈的患者总体住院时间短于Step1+Step2+Step3[42（15）d比53（24）d，Z=-12.552，P<0.01）。两组再次入院治疗14例，原因为胰腺残余坏死感染（3例）、肠梗阻（2例）、胰腺假性囊肿（7例）、切口疝（1例）、造口还纳（1例）等。
讨论
一、重视PCD在IPN治疗中的作用
目前，微创治疗已成为治疗IPN的重要方式，在临床实践中我们一直遵循不同阶段灵活应用不同微创技术的原则。单纯PCD治疗IPN的治愈率达35%。我们前期研究结果证实，多器官功能衰竭、囊实混合性病灶和转诊是影响PCD效果的独立因素。对于采用PCD未治愈的IPN，其临床意义在于一方面改善全身和局部感染，选取敏感的抗菌药物治疗，可平稳度过早期SAP全身炎症反应期，提高患者对后期升级外科手术的耐受性；另一方面可为后续MIAPN'导航'，即沿PCD管进入脓腔内清创，具有针对性强、准确性高、路径短、创伤小等特点。
二、'四步法'治疗IPN的合理性及优势
以小切口清创术MIAPN为核心的'四步法'是多元化微创干预模式之一，也是其核心与重要组成部分。'四步法'是我中心IPN干预治疗的常规模式，本研究中Step-up组74.0%的IPN患者经过Step 2治愈，Step2+Step3的治愈率达96.0%，38例患者的IPN是在Step2基础上、经历Step3治愈的；对于IPN坏死面积大、病情复杂且可能存在感染灶未成熟或不同时相的感染患者，在经历Step 2后出现残余感染的概率较高，此时Step 3的必要性与合理性得到充分的体现。
MIAPN技术简单易行，无需特殊仪器设备，利用食指的触感判断坏死组织液化程度更精准，大部分患者可以一次性清创成功。MIAPN术后局部并发症以胰瘘、出血及消化道瘘为主，其形成原因复杂，以保守治疗为主，多可治愈；残余感染形成的主要原因有：（1）小切口坏死清创术技术本身的制约作用，无法保证所有坏死组织的彻底清除；（2）胰腺坏死感染是一个逐渐发展的过程，当胰腺坏死组织与正常组织界限不清时，不宜彻底清创，此时外科手术干预的目的是建立充分而通畅的引流通道。因此，残余感染的形成包含了技术、病理生理两方面因素，不能将其等同于'清创不彻底'。
采用'四步法'治疗策略，Step-up组术后总体病死率较OPN组显著降低，其主要原因有：（1）Step-up组96.0%的患者经过Step2或Step2+Step3即可治愈，需要第四步OPN比例极低；（2）约1/3的患者（66例）转诊入院，其中在OPN组转诊比例更高，此类患者病情更重，基层医院处置困难或措施不当，转入我中心后多需要常规开放手术；（3）OPN组术前经历了更多次的PCD治疗且效果不佳，说明胰腺坏死感染的情况更复杂；（4）OPN组术前3天发生器官功能衰竭的比例高，手术耐受性差；（5）OPN组外科干预时机明显滞后，部分患者错过最佳手术时间窗，导致严重全身感染、器官功能衰竭，最后只能进行'被动性手术'；（6）OPN创伤大，机体应激反应强烈，导致术后新发器官功能衰竭的比例增高，且需要ICU治疗，病死率明显上升。
三、'四步法'是先进理念与微创技术的结合
2007年，我们提出创伤递升式分阶段治疗SAP的理念。'四步法'基本遵循Step-up方法，但也不是一味追求创伤递升式，而是多元化微创技术分阶段的联合应用。Step 3是对Step 2的一种有益补充、是一种平阶梯干预治疗。
本研究中Step-up组采用积极的外科干预策略，MIAPN距离发病时间明显缩短，当患者PCD治疗无效且病情恶化时，果断实施MIAPN，不必一味等待坏死包裹完全形成。术后残余感染灶的治疗手段多样，不必拘泥于某一固定模式。如坏死感染灶液化良好，路径合适，可以反复行PCD治疗；同时重视术后引流管窦道的培育与利用，根据残余感染坏死的程度、部位、范围等特点，灵活选择软内镜、肾镜或腹腔镜等视频辅助设备，及时清除新脱落坏死组织。但残余感染的治疗也不可一味追求微创化，要充分认识到常规开放性手术的必要性和重要性，对于微创治疗无效或不适宜微创治疗的患者，果断实施OPN。Step-up组术后病死率、并发症发生率低于OPN组，总体住院时间明显缩短，与已报道研究结果一致。
综上所述，'四步法'治疗IPN效果满意，我们将其归纳总结，力求形成程序化治疗模式，有效提高临床的可操作性。但实际临床工作中可采用多种微创方式灵活组合，并不局限于某一种单一模式。
参考文献【略】