中国人民大学李志平/吕雷阳课题组: 铁催化自由基环化策略合成锗取代吲哚[2,1-a]异喹啉6(5H)-酮和吲哚-2-酮
导语
锗是较重的14族元素之一，已被确定为生物活性分子和有机光电材料的独特组成部分。与其相应的碳族类似元素相比，含锗分子显示出独特的化学和药理特性，这是由于通过锗的正电特性和较大的共价半径增强了与目标分子的疏水相互作用。例如，在某些分子中用锗代替碳的“锗开关”，如在视黄酸和雌激素受体中发现的，可以显著增强疏水药效团的生物活性。（J. Med. Chem. 1990, 33, 1430–1437; J. Med. Chem. 2013, 56, 160–166）此外，有机锗化合物最近已成为潜在的交叉偶联伙伴，以克服传统有机金属试剂的局限性（例如，正交选择性）。（Acc. Chem. Res. 2020, 53, 2715–2725）因此，人们热衷于开发将锗选择性掺入有机骨架中的方法，尤其是具有生物活性的含氮杂环。在这种情况下，过渡金属和/或路易斯酸催化的烯烃、炔烃与市售锗氢化物的氢锗化反应模式已成为构建有机锗烷的最方便、最具原子经济效益的策略之一。
烯烃的双官能化是一种备受关注的有机合成策略，因为它可以显著地增加分子多样性。然而，使用氢化锗通过离子或自由基途径将锗基和另一个官能团同时引入 C=C 键的研究却非常困难（图1a）。存在的挑战性问题是：氢化锗本身是优良的氢原子供体，烯烃引入锗基后会迅速发生分子间氢原子转移（10-4至10-5 s-1），从而形成氢锗化产物。作者提出设想：是否通过底物设计以确保锗-烯烃加合步骤捕获发生在分子内，从而克服化学选择性问题？该假设是在相关动力学文献报道的基础上提出的，相关研究表明分子内自由基捕获率估计为10-7至10-8 s-1，远远快于分子间的氢攫取速率（图1b）。
图 1
（图片来源：Chemical Communications）
中国人民大学李志平/吕雷阳课题组长期致力于铁催化氧化条件下自由基串联环化反应以及烯烃的双官能团化研究研究。在此催化体系下，自由基分子内环化步骤与分子间官能团化反应步骤的竞争关系可被较好的控制。（Org. Chem. Front. 2014, 1, 194-214; Org. Lett. 2015, 17, 4324-4327; Org. Lett. 2016, 18, 2264-2267; Chem. Commun. 2020, 56, 14637-14640.）最近，李志平/吕雷阳课题组与日本岡山大学Yasushi Nishihara课题组共同报告了一种铁催化的自由基环化策略，利用氢化锗作为自由基前体，制备了一系列锗取代的吲哚[2,1-a]异喹啉-6(5H)-酮和吲哚啉-2-酮（图1(c)）这是首例经由烯烃1,2-双官能化构建锗引入生物活性氮杂稠环的报道，以“Iron-Catalysed Radical Cyclization to Synthesize Germanium-Substituted Indolo[2,1-a] isoquinolin-6(5H)-ones and Indolin-2-ones”为题发表在Chemical Communications（DOI: 10.1039/D1CC03907E）。
吕雷阳副教授简介
2008/9—2012/7，在青岛科技大学获得学士学位；2012/9—2017/7，在中国人民大学获得博士学位，师从李志平教授；2017/9—2019/8，在兰州大学/McGill University从事博士后研究工作，师从李朝军教授；2019/9—2020/8，在McGill University从事博士后研究工作，师从李朝军教授；2020/9—至今，在中国人民大学化学系担任副教授，主要研究方向为绿色合成化学、有机氟化学及合成生物学；先后获得中国人民大学“杰出学者”（青年B岗)、博士生国家奖学金 (2014年, 2015年)、光华奖学金 (2016年)、中国人民大学第十届“学术新星”奖 (2016年)、第十四届全国均相催化“优秀学生报告奖”(2015年)等奖项及荣誉；在国际主流SCI期刊发表学术论文40余篇。其中以第一作者/共同一作/通讯作者发表论文Nat. Commun.（2篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（6篇）、Chem. Sci.（2篇）、ACS Catal.（2篇）、Chem. Commun.、Org. Lett.等期刊发表论文32余篇。
李志平教授简介
1989-1993，在南京理工大学获得学士学位；1993-1995在南京理工大学获得硕士学位，师从与吕春旭教授、魏云阳教授；1996-1999在大连理工大学获得博士学位，师从简希高教授、任国度教授；1999-2000，在北京大学从事博士后研究工作，师从席振峰教授；2001-2002年，在日本北海道大学从事博士后工作，师从Tamotsu Takahashi教授；2004-2006年，在加拿大麦吉尔大学从事博士后究工作，师从李朝军教授）；2006.3-2009.8，在中国人民大学任副教授；2009.9-至今，在中国人民大学任教授；先后获得新世纪高校优秀人才（2007）、先锋资本教育科技创新（2009）、催化与精细化工国际研讨会主席（2013）、Thieme化学期刊奖（2015）等荣誉和奖项；在Chem. Commun.、Adv. Synth. Catal.、Tetrahedron Lett.、Org. Chem. Front.、Eur. J. Org. Chem.、Asian J. Org. Chem.、ACS Catal.、Org. Lett.等期刊发表论文70余篇。
前沿科研成果
铁催化自由基环化策略合成锗取代吲哚[2,1-a]异喹啉6(5H)-酮和吲哚-2-酮
通过优化反应条件，研究了铁催化氧化锗自由基环化的底物范围。如图2所示，广泛的官能化 2-芳基吲哚1与2a顺利反应以中等至良好的产率形成相应的锗取代的吲哚[2,1-a]异喹啉-6(5H)-酮。例如，具有不同取代基团（如 H、Me 和 F）的吲哚环在最佳条件下均适用于此反应模式，以55-90%的产率得到相应的产物 3a-3e。同时，该反应是可扩展的，因为该反应以1.0 mmol 的规模进行，以76%的产率得到3a。N-甲基丙烯酰基-2-芳基吲哚在2-芳环的对位带有供电子（-Me和-t-Bu）或吸电子（-F、-Cl、-Br和-CF3）基团是适用于这种转化，以良好的产率（63-76%）提供双官能化产物3f-3k，对那些带有吸电子基团的产物具有稍高的反应性。在2-芳环的间位和邻位组装有甲基的底物很容易转化为所需的产3l和3m，产率分别为 95%和89%，而不受空间位阻的干扰。正如预期的那样，其他p系统如萘 (3n) 和噻吩（3o）也适用于这种反应模式。在吲哚环的C3位含有甲基或苯基的底物顺利进行自由基串联环化，得到所需的吲哚[2,1-a]异喹啉-6(5H)-酮产物3p和3q，分别为76%和68%产率。此外，作者发现当底物为吲哚系联的未活化烯烃1r时，尽管氢化锗2a增加至两当量并延长时间，双官能团化产物3r的产率仅为58%，这可能是由于生成的锗-烯烃加合物自由基中间体的不稳定性造成的。令作者高兴的是，当使用N-苯并咪唑衍生的烯烃时，锗取代的苯并[4,5]咪唑并[2,1-a]异喹啉产物3s的产率为85%。还发现，当其他锗自由基前驱体如Ph2GeH2和(n-Bu)3GeH在标准条件下时，也可以顺利得到所需的产物3t和3u。
图 2
（图片来源：Chemical Communications）
作者进一步扩展了这种铁催化的自由基串联环化策略，以N-芳基丙烯酰胺为反应底物构建锗取代的吲哚啉-2-酮骨架（图 3）。无论电子效应如何，都以优异的产率获得了所需的产品5a-5c；对取代基R2的探索表明，富电子保护基团（例如，Ph和Bn）反应稳定（5d和5e），而吸电子的乙酰基（5f）则阻碍了反应效率。此外，结构扭曲的底物如四氢喹啉和二氢二苯并氮杂连接的烯烃也能顺利反应，分别以82%和75%的产率得到相应的锗取代多环产物5g和5h。在测试萘取代的烯烃4i时获得了中等产率。同时，作者还欣喜地发现，吡啶环在没有铁催化剂腐蚀配位的情况下仍然可以适用于此反应模式，以62%的产率得到了双官能化产物5j。此外，类似的氢化锗也适用于该反应（5k和5l）。值得注意的是，锗可以有效地结合到生物活性苯丙氨酸衍生的吲哚啉-2-酮骨架（5m）中。
图 3
（图片来源：Chemical Communications）
此外，使用α-环丙基苯乙烯底物7的自由基钟实验以32%的产率提供了开环氢化锗化产物8，以25%的产率提供了二氢化萘9（图4(a)）。这些结果说明了铁催化级联反应的自由基性质。在标准条件下，2-H-取代的N-甲基丙烯酰吲哚1v与Ph3GeH的反应以77%的产率提供了相应的氢锗化产物10（图4(b)），表明p-体系的快速分子内捕获是关键。
图 4
（图片来源：Chemical Communications）
根据实验结果和文献报道，作者提出了这种铁催化的烯烃芳基化锗化反应的合理反应机制（图5）。该反应由 Fe(II)介导的DTBP热裂解引发，得到t-BuO–和t-BuO·，从三苯基锗烷中攫取一个氢原子以产生锗自由基A。然后，锗自由基A将会对底物1a中的C=C 键进行自由基加成反应生成b-锗碳自由基中间体B，随后，它被分子内2-芳香环迅速捕获以产生自由基中间体C。最后，被Fe(III)氧化，t-BuO–对中间体D进行去质子化从而产生最终产物3a。然而，从自由基中间体C到3a还有另一种替代途径也是可能的。其中自由基中间体C先被 t-BuO–阴离子去质子化后并被 Fe(III)进一步氧化也可能产生最终产物3a并再生催化剂Fe(II)从而构成催化循环。
图 5
（图片来源：Chemical Communications）
总结，作者报道了一种铁催化自由基串联环化策略，以氢化锗作为自由基前体，一步法获得了系列锗取代的吲哚[2,1-a]异喹啉-6(5H)-酮。这项研究采用分子内自由基捕获策略，使得烯烃的选择性芳基化比普遍的氢化反应更为有效。此外，这种级联反应也已扩展到2-芳基苯并咪唑和吲哚啉-2-酮的芳基化锗化。目前该研究小组在进一步探索锗参与的双功能化反应构建其他杂环类化合物。中国人民大学博士生罗亚妮和岡山大学博士生田天为本文共同第一作者。