重磅！2021 ASCO GI摘要公布，小编带你看肝胆领域最有价值的27项研究！
2021年ASCO GI会议将于1月15~17日召开，今日，官网公布了最新的会议摘要。在肝胆领域，多款靶向药物首次爆出临床数据，在肝胆治疗领域，无论是一线或二线，靶免联合仍是热点方向。
口头报告篇
胆管癌一马当先，靶向治疗进展迅猛
1、infigratinib针对FGFR2融合/重排的晚期胆管癌II期研究最终结果公布
FGFR2基因融合发生在13~17%的肝内胆管癌患者（ICC）中。一项单臂II期研究评估了infigratinib(一种ATP竞争性FGFR1-3选择性口服酪氨酸激酶抑制剂)在既往治疗过的存在FGFR融合/重排的晚期CCA中的疗效。
截至2020年3月31日，共入组108例患者(包括83例(77%)FGFR2融合。所有患者接受infigratinib（每次125 mg，用3周停1周）。研究结果显示，主要终点ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；中位DOR为5.0个月。在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。次要终点中位PFS为7.3个月。亚组分析发现，二线治疗患者的ORR为34%，三线/后线治疗为13.8%。
从以上研究结果可以看出，Infigratinib在带有FGFR2基因融合或重排的晚期难治性CCA患者中具有良好的抗癌活性和可管理的毒性。目前infigratinib vs吉西他滨/顺铂一线治疗CCA的III期临床研究正在进行(NCT03773302)。自Pemigatinib获批后，FGFR靶点的靶向药物队伍正在不断壮大！
2、Ivosidenib后线治疗IDH1突变CCA，III期研究总生存期数据新鲜出炉
约20%的肝内CCAs中发生IDH1突变，导致共生代谢物D-2-羟基戊二酸的产生，从而促进肿瘤发生。IVO (AG-120)是一类口服IDH1 (mIDH1)小分子抑制剂。ClarIDHy旨在证明IVO对比安慰剂治疗不可切除或转移性IDH1突变CCA患者的疗效。此前，已报道过该项研究达到了主要终点PFS：与安慰剂相比，显著改善了疾病进展风险(HR = 0.37, p<0.0001)。ORR和稳定疾病分别为2.4% vs 0%。此次会议报道了该项研究的总生存数据。截至2020年5月31日，187名患者随机分为IVO (n = 126)或安慰剂组 (n = 61)。91%的患者为肝内CCA ;47%的患者之前接受过2种治疗。70%的安慰剂组患者转用IVO。研究结果显示，IVO组的中位OS (mOS)为10.3个月，安慰剂组为7.5个月(HR = 0.79;p = 0.093)。IVO组患者中有50%出现3级不良反应，安慰剂组为37%。
可以看出，IVO耐受性良好，尽管交叉率较高，但与安慰剂相比，其OS趋势较好。这些数据与PFS的统计改善良好的安全性数据一起，证明了IVO对晚期IDH1 CCA的临床益处。胆管癌靶向治疗靶点再“开花”。
壁报展示篇
肝胆领域各有突破，多项研究“老树开新花”
一、已有研究“结新果”：多项研究更新数据，疗效惊艳！
1、IMbrave150数据更新，一线治疗中国患者达史上最长总生存24个月
根据IMbrave150研究结果，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗已获全球批准用于既往未接受全身治疗的不可切除HCC患者。在中位8.6个月的随访中，观察到联合治疗在OS和PFS方面有统计学意义和临床意义上的改善。在此次会议上公布的是该研究的总生存数据！截至2020年8月31日，中位随访为15.6个月。联合治疗组的中位总生存期为19.2个月，索拉非尼组为13.4个月(HR：0.66；P = 0.0009)。联合治疗组18个月的生存率为52%，索拉非尼组为40%。联合治疗相比索拉非尼的生存益处在亚组和初步分析中基本一致，针对中国患者，一线联合治疗总生存高达24个月！。更新的客观反应率与初步分析一致(联合治疗组为29.8%)，更多患者达到完全缓解(CR;7.7%)。安全性与最初的分析一致，没有发现新的信号。
在12个月的随访中，IMbrave150研究显示了一致的临床有意义的治疗效益和安全性。在晚期肝癌的这项III期研究中，联合使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗提供了最长的生存期，证实了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗可作为未经治疗的、不可切除的晚期肝癌的标准治疗。
2、帕博利珠单抗二线治疗晚期肝癌III期KEYNOTE-240研究的数据更新
KEYNOTE-240研究证实了与安慰剂相比，帕博利珠单抗在既往接受索拉非尼治疗的aHCC患者中的OS和PFS有所改善。然而，该研究没有达到预定的OS和PFS的统计学显著性标准。此次会议公布了该研究的最新数据。K药组的中位OS为13.9个月，安慰剂组为10.6 个月 (HR 0.771)。两组患者24和36个月时的估计OS率分别为28.8%和20.4%，17.7%和11.7%。中位PFS为3.3 vs 2.8个月 (HR 0.703），24个月时的PFS估计分别为11.8%和4.8%。ORR为18.3% vs 4.4%。中位缓解时间为2.7 vs 2.9 个月。中位DOR为13.9 vs 5.2个月。DCR为61.9% vs 53.3%。中位TTP为4.0 vs 2.8个月。没有新的不良反应发生。
综上所述，在既往治疗过的aHCC患者中，帕博利珠单抗治疗维持了OS和PFS的改善，安全性也保持了一致。这些数据支持了晚期肝癌患者接受帕博利珠单抗。
3、CHECKMATE-040：O+Y二线治疗晚期肝癌长期随访数据
2020年，基于Checkmate-040研究，纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y）组合获批肝癌二线治疗。在本次会议上也公布了该项研究的最新随访数据。患者随机分为3组:[A] NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg Q3W或[B] NIVO 3 mg/kg + IPI 1 mg/kg Q3W(4剂)，每组接着NIVO 240 mg Q2W，或[C] NIVO 3 mg/kg Q2W + IPI 1 mg/kg Q6W。148名患者随机分组。最小随访时间为44个月。A组的mOS为22.2个月，B组为12.5个月，C组为12.7个月；36-mo的OS率分别为42%、26%和30%。各治疗组均取得了持久的应答，有些病例的DOR接近4年。A组的DCR高于B组和C组。在所有组中，不论基线PD-L1表达(<1%或≥1%）或基线甲胎蛋白水平(<400ug/L或≥400ug/L)，均观察到应答。在B组合C组患者中，有乙型或丙型肝炎病毒(HBV或HCV)病因的患者的ORR更高：B组(29% vs 43% vs 9%；C组(31% vs 42% vs 0%)。A组ORR与病因无关(HBV, 32%;HCV,29%;未感染,31%)。自初步分析以来，没有其他因治疗相关不良事件或免疫介导不良事件(IMAEs)而停药的病例。
在至少44个月的随访中，二线NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg在aHCC中继续表现出有临床意义的反应和长期生存益处。安全性是可控的，在较长的随访中没有发现新的安全信号。
4、TACTICS：TACE+索拉非尼对比TACE单独治疗晚期肝癌总生存数据公布
到目前为止，已经进行了许多试验来比较TACE加分子靶向药物和单独TACE的疗效和毒性;它们在无进展生存期(PFS)或OS方面均未显示其临床益处。在TACTICS试验中，在不可切除的HCC患者中，TACE加索拉非尼明显改善了PFS。在本次会议中，更新了该研究的最终的OS数据。截至2020年7月31日，TACE +索拉非尼组中位总生存期为36.2个月，单独TACE组为30.8个月(HR, 0.861 ;P = 0.40)。更新的mPFS是22.8个月TACE +索拉非尼vs 13.5个月TACE单独治疗(HR, 0.661;P = 0.02)。安全性与最初的分析一致，没有发现新的信号。
在TACTICS研究中，尽管PFS持续显著改善，但TACE联合索拉非尼与单独TACE相比没有显著OS获益，但与之前TACE联合治疗试验相比，TACE联合索拉非尼取得了最长的OS——36.2个月。推测OS结果阴性的主要原因是对照组患者在试验后的进行的积极治疗，这意味着TACE联合试验，将OS作为终点在目前有许多积极的局部和系统治疗的治疗时代可能不再可行。
5、Penpulimab联合安罗替尼一线治疗晚期肝癌再爆新数据
这是一项开放标签、多中心Ib/II期研究，此前已在ASCO会议上公布了初期结果。研究共入组31例患者，接受Penpulimab (200mg ，每3周一次)和安罗替尼(8mg，每日一次,用2周停1周)。最新数据结果显示，所有患者的中位PFS为7.6个月, 6个月PFS率为57.6%，中位TTP为8.5个月, 6个月TTP率为62.7%。中位总生存未达到，6个月OS率为93.2%。ORR为31.0%，DCR为82.8%。治疗相关不良事件发生在90.3%的患者中(G3占16.1%，G5占16.1%，停止治疗占9.7%)。
Penpulimab联合安罗替尼在uHCC患者一线治疗中显示了良好的抗肿瘤疗效和可接受的安全性。Penpulimab联合更高剂量(10mg每日一次，用2周停1周)的安罗替尼进一步随机III期研究正在进行中(NCT04344158)。
6、KEYNOTE-224研究：帕博利珠单抗一线治疗晚期肝癌未尝不可
一项开放标签、单臂、多国家II期临床试验KEYNOTE-224队列1的结果表明，K药单药治疗对曾接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者是有效且可耐受的。在这里，研究人员报告了KEYNOTE- 224队列2的结果，纳入了51例未接受过全身治疗的晚期HCC患者，接受K药（200mg，每3周一次）单药治疗。所有患者的ORR为16%，在大多数亚组中相似。中位DOR未达到；据估计，70%的患者的缓解时间为12个月。最佳总体缓解为0个CR、8个PRs(16%)；DCR是57%。中位TTP为4 个月。中位PFS为4个月，中位OS为17个月。18个月的PFS率为16%，18个月的OS率为46%。14%的患者出现3级及以上不良反应。
可以看出，在未接受过全身治疗的晚期肝癌患者中，K药单药治疗提供了持久的抗肿瘤活性，有希望的总生存率，并显示了与之前在晚期肝癌患者中观察到的相似的安全性。这些发现支持进一步评估以K药为基础的HCC一线治疗方案。
7、瑞戈非尼（80mg/d）+帕博利珠单抗一线治疗晚期肝癌未有改善
在一项Ib期研究中，瑞戈非尼120mg /d +帕博利珠单抗用于晚期HCC一线治疗没有显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。在瑞戈非尼最大耐受剂量(MTD) (120mg /天)下，约有四分之三的患者由于治疗紧急不良事件(TEAE)而减少或中断瑞戈非尼剂量。此次，研究人员提供了瑞戈非尼 80 mg/天队列的初步数据。8/16例(50%)发生3级TEAEs，无4级TEAEs发生，1例患者发生5级肺炎(非药物相关)。TEAEs导致50%的患者瑞戈非尼剂量减少或中断，25%的患者K药剂量中断。在13例可评估的患者中，2例有部分缓解，9例疾病稳定；疾病控制率为85%。
瑞戈非尼80mg/d +帕博利珠单抗联合治疗晚期HCC一线治疗的初步结果与瑞戈非尼120mg /d队列的结果一致。该组合没有显示出意外的安全信号和令人鼓舞的抗肿瘤活性。瑞戈非尼80mg /天+帕博利珠单抗的评估仍在进行中。
8、Neratinib靶向HER2阳性晚期胆道癌:来自II期SUMMIT篮子试验的结果
大约2-5%胆道癌(BTC)存在体细胞HER2突变。Neratinib是一种pan-HER不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，在多种类型的HER2-突变实体肿瘤恶性肿瘤中具有鼓舞人心的临床活性。SUMMIT是一项关于Neratinib在体细胞HER2突变患者中的多组织学、开放标签、II期篮子研究，所有患者接受Neratinib单药治疗(每日口服240 mg)。研究共纳入25例HER2阳性BTC患者：胆囊(40%)；肝内(24%)；肝外(20%)；壶腹(16%)。68%的患者接受了2种及以上全身治疗方案(96%的患者接受过基于吉西他滨的治疗方案)。
25例可评估患者确定的ORR为12%，CBR为20%，包括3例确定的PRs和2例持续16周SD患者。在多种HER2激活突变中观察到肿瘤缩小，尤其是在胆囊癌和肝外BTC亚组中。中位PFS为2.8个月；中位总生存期(OS)为5.4个月。最常见的与治疗相关的AEs(任何级别)是腹泻(56%)和呕吐(48%)。
Neratinib对晚期BTC患者和体细胞HER2突变患者是安全且可耐受的。Neratinib的抗肿瘤活性在严重预处理患者与目前的护理标准相当，两者PFS和OS相似。考虑采用以Neratinib为基础的联合治疗方案，以进一步改善这种情况下的预后。
二、真实世界研究，对比试验结果，肝癌药物临床应用疗效如何？
1、真实世界研究：肝癌二线治疗首选靶向还是免疫？
在过去的几年里，FDA批准了靶向免疫在内的多款药物作为晚期肝癌的二线疗法，那么靶向免疫疗效和安全性方面有何区别呢？一项研究回顾性分析接受二线治疗的晚期HCC患者，包括IO(即纳武利尤单抗)、TKIs(即卡博替尼、瑞戈非尼)或临终关怀/最佳支持治疗(BSC)。结果显示，TKI患者的中位PFS为3.1个月(n=6)，IO患者为3.3个月(n=27)，BSC患者为1.3个月(n=25)。与BSC相比，接受IO治疗生存率有所提高(HR=3.26;p = 0.00136)。IO与TKI比较差异无统计学意义(HR=0.94;p=0.92)，但与BSC相比，TKI有改善PFS的趋势(HR=3.08;p=0.06)。TKI组皮疹(p=0.01)和手足综合征(HFS)发生率明显高于IO组和BSC组(p<0.001)。
研究可以看出，与BSC相比，两组(IO或TKI)的mPFS均有所增加。与BSC相比，IO组和TKI组对于不良反应都是可耐受的。对于不同肝功能障碍的患者，应该进行更多的前瞻性研究来比较二线药物，以了解其生存、耐受性和生活质量。
2、中国真实世界研究：TACE+仑伐替尼治疗晚期肝癌何时使用最合适？
TACE和仑伐替尼均显示可以延长不可切除HCC患者的总生存期，联合使用也可能改善临床结果，并因此在现实世界中得到广泛应用。然而，将仑伐替尼加入TACE的最佳时机仍不清楚。研究共纳入48例患者接受仑伐替尼联合TACE治疗。随机分为早期联合组(在第一次TACE术前或术后加用仑伐替尼)和晚期联合组(至少两次TACE术后加用仑伐替尼)。研究结果显示，48例患者的客观有效率(ORR)为22.9%。两组在ORR(18.2% vs 26.9%， P=0.51)和疾病控制率(90.9% vs 92.3%，P=1.00)方面没有显著差异。早期联合组的中位PFS明显长于联合晚期组(14.5 vs 8.9个月;p = 0.048)。两组患者的安全性相似，3/4级不良事件分别为3例(13.6%)和2例(7.7%)(P=0.65)。
这是迄今为止关于仑伐替尼联合TACE治疗u-HCC患者的第一个真实世界数据。对于追求mPFS较长的u-HCC患者，早期联合策略可能是更好的选择。
3、中国真实世界数据：TACE+阿帕替尼治疗中晚期肝癌患者
经导管动脉化疗栓塞(TACE)联合阿帕替尼正在成为中晚期肝癌患者的有效治疗方法。然而，在现实世界中，暂未有联合治疗肝癌的数据报道。在这项真实的研究中，我们旨在探讨肝细胞癌患者行TACE联合阿帕替尼治疗的有效性和安全性。这是一项在现实世界背景下的前瞻性多中心观察性研究，共有98名HCC患者被纳入本研究。结果表明，所有患者的mPFS为7个月，ORR、DCR和6个月OS分别为35.7%、76.5%和82.6%。中期肝癌患者的mPFS为7.5个月，晚期患者为6.4个月。中期肝癌患者的ORR为46.3%，晚期为28%。6个月生存率中、晚期肝癌患者分别为90.2%、77.1%。总的来说，17名患者(17.3%)有3级治疗相关的AEs。对症治疗后，所有不良反应均可耐受或减少，未观察到意外不良事件。
在这项真实的研究中，联合治疗在中晚期癌症患者中显示了良好的疗效和安全性。阿帕替尼联合TACE治疗可能在一线治疗肝癌患者中带来更好的生存效益。
三、肝癌围手术期，系统治疗也能发挥大作用
1、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼或可成为肝癌术后辅助治疗的新选择
对于根治性切除后的HCC，目前还没有公认的标准辅助治疗方法。在此，研究人员探讨了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比肝动脉灌注(HAI)辅助治疗根治性切除术后复发风险高的HCC患者的疗效和安全性。这是一项多中心、随机对照II期临床试验，纳入32例中国HCC患者，其中联合治疗组16例，HAI组16例。全分析(FAS)人群包括29名患者，意向治疗(ITT)人群包括32名患者。与HAI相比，联合治疗组复发或死亡的风险比为0.48 (FAS，P = 0.2992)和0.38 (ITT，P = 0.0910)。联合治疗组和HAI组的中位无复发生存（RFS）分别为未达到（NR）和10.5个月。
在根治性切除后复发风险较高的HCC患者中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼是可耐受的，可能为肝癌辅助治疗提供一种优于HAI的新选择，需要进一步研究来达到预定的主要终点。
2、新辅助治疗：卡博替尼联合纳武利尤单抗在晚期肝癌中的疗效
在新诊断的HCC患者中，只有10-15%的人有可能接受治疗性切除，大多数接受切除的患者最终会复发。之前的系统性治疗包括索拉非尼，以及局部治疗，在围手术期并没有显示出益处。在这里，我们报道了卡博替尼联合纳武利尤单抗新辅助治疗对于可切除或局部晚期HCC患者的可行性和有效性。研究人员进行了一项开放标签、单臂、I期研究，研究对象为可切除或局部晚期肝癌患者。患者接受卡博替尼40mg每日口服加纳武利尤单抗240mg每两周静脉滴注治疗8周，然后重新进行治疗并可能进行手术切除。研究纳入了15例患者，其中14例完成了新辅助治疗并进行了手术评估。试验达到了主要终点，没有患者经历与治疗相关的不良事件。在完成新辅助治疗的患者中，1例拒绝手术，1例无法不能切除，其余12例R0手术切除成功。5例切除的患者有完全病理反应，中位随访1年，4/5的病理应答者无复发。
据研究人员所知，这项研究是第一次在HCC新辅助治疗中使用靶向治疗结合免疫检查点抑制剂，也是第一次使用现代系统疗法来扩大手术切除标准。卡博替尼联合纳武利尤单抗新辅助治疗是可行的，在不符合传统切除标准的患者中，可能会产生病理反应和长期无病生存。
四、肝癌一线免疫耐药怎么办？二线治疗选择免疫还是靶向？
1、一线T+A联合治疗耐药后怎么办？针对二线治疗的回顾性研究来了
阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）是晚期肝细胞癌(HCC)一线治疗的新标准。然而，在一线T+A治疗进展后的最佳治疗选择尚不清楚。这项跨国、多中心、回顾性研究评估了韩国、香港和新加坡患者在T+A耐药后接受后续系统治疗的临床结局。共纳入49例患者，接受多激酶抑制剂(MKIs)，包括索拉非尼(29例)、仑伐替尼(19例)和卡博替尼(1例)作为二线治疗。所有患者的客观有效率(ORR)为6.1%，疾病控制率(DCR)为63.3%。中位随访时间为11.0个月，所有患者的中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为3.4个月和14.7个月。仑伐替尼组的中位PFS显著长于索拉非尼(6.1个月vs. 2.5个月;P= 0.004)，尽管中位OS无显著差异(16.6个月vs. 11.2个月;P = 0.347)。8例(16.3%)患者发生了3级治疗相关不良事件。
综上所述，可以看出，在一线T+A治疗进展后，二线治疗选择靶向药物，如索拉非尼和仑伐替尼，在晚期HCC患者中显示了类似的疗效和可控的毒性，可作为患者的治疗选择。
2、伊匹木单抗+纳武利尤单抗/帕博利珠单抗用于免疫难治性晚期肝癌
应用免疫检查点抑制剂(ICI)阻断程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)通路是目前晚期肝细胞癌(HCC)的标准治疗方法。一项研究评估了伊匹木单抗和纳武利尤单抗/帕博利珠单抗联合应用在既往ICIs进展的晚期HCC患者中的应用，共纳入25例患者。在37.7个月的中位随访中，所有患者的ORR为16%，中位DOR为11.5个月，3例患者获得完全缓解。中位TTP为2.96个月；中位OS为10.9个月；1年、2年、3年生存率分别为42.4%、32.3%、21.6%。原始耐药组ORR为16.7%，获得性耐药组ORR为15.4%。所有应答者均为Child-Pugh A级和白蛋白-胆红素(ALBI) 1级或2级。Child-Pugh和ALBI分级与OS显著相关(p=0.006和p<0.001)。
伊匹木单抗+纳武利尤单抗/帕博利珠单抗可以实现持久的抗肿瘤活性，并改善了既往接受过ICIs治疗的晚期HCC患者的生存结局，且具有可耐受的毒性反应。
五、不局限于肝癌，联合治疗在胆道肿瘤也能大放异彩
1、安罗替尼联合TBQ2450后线治疗晚期胆道癌初期研究数据出炉
抗血管生成药物与抗PD-1/L1单抗联合使用的临床研究基于其免疫调节作用。安罗替尼是一种有效的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成特性和抗肿瘤的疗效。在小鼠模型中，安罗替尼联合TQB2450（抗PD-L1单抗）的组合显示出比任何一种单药治疗更强的肿瘤生长抑制。这项正在进行的1b期队列研究旨在评估该组合治疗晚期BTC的安全性和有效性，共入组25例患者(8例为肝内胆管癌；8例肝外胆管癌；9例胆囊癌），中位既往治疗线数为1。在剂量递增阶段，未观察到DLT（剂量限制毒性），并确定安罗替尼12mg作为扩展研究的推荐剂量。在24例可评估的患者中，3例完全缓解(CR)， 7例部分缓解(PR)，ORR为41.67%，DCR为75%。中位PFS为240天。16.7%的患者发生3/4级治疗相关不良反应。
可以看出，安罗替尼联合TBQ2450在既往接受过治疗的晚期BTC患者中具有可管理的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤疗效。没有发现额外的不良反应。
2、信迪利单抗+安罗替尼二线治疗胆道癌新数据公布
吉西他滨联合顺铂(GP)已被确定为不可切除胆道癌(BTC)患者的标准一线治疗，然而，对于二线治疗，还没有批准的护理标准。在本研究中，我们探讨了信迪利单抗+安罗替尼作为一种新的二线方案治疗BTC的有效性和安全性。在本II期试验中，17例一线化疗后进展的晚期BCT患者，接受安罗替尼 (12mg, PO, D1-14, Q3W)联合信迪利单抗 (200mg, iv, D1, Q3W)治疗。中位随访时间为8.76个月，主要终点OS未达到，中位PFS为6.50个月。ORR为40%，DCR为86.67%。治疗相关不良事件(TRAEs)发生率为70.60%，最常见的1-2级AEs为高血压(70.60%)、腹泻(17.65%)、甲状腺功能减退(17.65%)。信迪利单抗+安罗替尼在一线化疗失败的晚期BTC患者中显示了显著的临床活性和可接受的毒性。
3、INCB001158联合化疗治疗晚期胆道癌的安全性和有效性
精氨酸酶是由髓系抑制细胞在肿瘤微环境中分泌的，是精氨酸介导的免疫应答的主要调节因子。INCB001158抑制精氨酸酶可增加精氨酸，从而逆转中性粒细胞和骨髓源性抑制细胞对T细胞的免疫抑制作用。这项开放标签的I/II期研究评估了INCB001158在晚期或转移性实体肿瘤患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。
I期剂量递增确定了INCB001158的推荐剂量为100 mg，每日两次。33例BTC II期患者接受了INCB001158 100mg BID +吉西他滨/顺铂治疗。88%的患者发生了与inb001158和/或化疗相关的不良事件(AEs)， 73%的患者发生了与INCB001158特异性相关的不良事件。30%的患者因INCB001158相关TEAEs中断治疗。治疗没有导致免疫相关或化疗相关毒性显著增加。ORR为24%，DCR为67%。中位DOR 为5.8个月,中位PFS为8.5个月。
初步数据表明，联合使用INCB001158 +吉西他滨/顺铂是可耐受的，并没有导致显著的毒性增加。ORR和PFS表明，一些BTC患者可能受益于这种联合治疗。
4、Silmitasertib (CX-4945)联合GC方案一线治疗局部晚期或转移性胆管癌
Silmitasertib (CX-4945)是一种口服酪蛋白激酶2 (CK2)小分子抑制剂，临床前研究中，与吉西他滨+顺铂联合应用已表现出抗肿瘤活性以及较强的协同作用。S4-13-001是一项多中心、开放标签、Ib/II期研究，将Silmitasertib联合吉西他滨+顺铂用于局部晚期或转移性CCA患者。共有55例患者的疗效可评估：中位PFS 11.1个月；中位总生存期(OS) 17.4个月；总有效率(ORR) 为32.1%；疾病控制率(DCR)为79.3%。可以看出，Silmitasertib联合吉西他滨+顺铂对局部晚期或转移性CCA患者有良好的初步疗效。基于这些数据，研究人员计划进行一项随机的III期临床试验。
5、仑伐替尼联合帕博利珠单抗二线治疗晚期胆道癌安全有效
仑伐替尼+帕博利珠单抗（“可乐”组合）在肝癌一线治疗中显示出了不俗的疗效，对胆道癌二线治疗的研究也爆出了新数据。这是一项非随机、开放标签的II期研究，31例患者纳入BTC队列，接受仑伐替尼20 mg，每日一次，帕博利珠单抗200 mg，每3周一次，共35个周期。所有患者的ORR为10%，均为PR；DCR为68%；中位DOR为5.3个月；中位PFS为6.1个月；中位总生存期为8.6个月。治疗相关的不良反应发生在30例患者(97%)，其中15例(48%)为3级4级不良反应。
仑伐替尼+帕博利珠单抗在既往接受过一线治疗的晚期BTC患者中显示了令人鼓舞的疗效和可控的毒性。基于这些数据，BTC队列的登记人数已经扩大到100名患者，我们也期待后续的更新数据会更好！
六、肝胆领域靶向新药蓄势待发，单药或联合都能“艳压群芳”
1、HER2阳性胆道癌（BTC）：Zanidatamab (ZW25) I期研究数据公布
5~19%的BTC患者中可见到HER2过表达/扩增。Zanidatamab是一种双特异性HER2靶向抗体，在一系列HER2过表达癌症中表现出持久的单药活性和良好的耐受性。在这项I期扩展队列研究(NCT02892123)中，主要目标是确定Zanidatamab的安全性和耐受性，次要目标包括评价其抗肿瘤活性。研究共纳入20例BTC患者(11例胆囊癌，5例肝内胆管癌和4例肝外胆管癌)；既往系统治疗的中位数为2.5，包括5例既往接受过HER2靶向治疗(曲妥珠单抗)的患者。14例(70%)患者出现治疗相关不良事件(AEs)，所有不良事件的严重程度为1级或2级。在可评估疗效的患者中(n = 17)，确定的ORR为47%，疾病控制率为65%，中位缓解持续时间为6.6个月。
Zanidatamab在HER2过表达的BTC患者中具有良好的耐受性和持久的抗肿瘤活性。基于这些数据，Zanidatamab目前正在进行一项全球IIb期研究，用于治疗接受含吉西他滨方案治疗后进展的晚期HER2+ BTC患者。
2、靶向新药：MIV-818在肝细胞癌、肝内胆管癌或肝转移患者中的I期研究。
MIV-818是一种口服曲沙他滨(TRX)核苷酸前体药物，MIV-818不是针对独基因突变类型,而作用在肝脏组织的靶向药，已获得FDA孤儿药称号。研究纳入9例难治性肝细胞癌(2例)、肝内胆管癌(1例)或实体肿瘤出现肝转移(6例)的患者。最常见的与治疗相关的不良反应为血液系统:中性粒细胞减少症、中性粒细胞脓毒症、血小板减少和贫血。也有胆红素和肝酶升高的报道，大多数不良反应是可逆的。在2-4个周期后，5名患者因不良反应中断治疗，4名患者因肝脏外疾病进展中断治疗。肿瘤活检显示肿瘤组织中有选择性的DNA损伤，包括缺氧区域，在健康肝脏组织中观察到MIV-818的影响很小或没有影响。
MIV-818具有可接受的安全性和耐受性。肝活检的生物标志物数据表明MIV-818对癌细胞有选择性的作用。来自Ib阶段的最新安全性和有效性数据将在之后的会议上提交。
3、DEDUCTIVE：Tivozanib联合度伐利尤单抗一线治疗晚期肝癌
tivozanib(一种强效选择性VEGFR 1,2,3抑制剂)和度伐利尤单抗 (PD-L1抗体)在HCC中均显示出单药活性，并已与其他疗法安全联合。tivozanib可阻断三种VEGF受体，当与PD-L1抑制剂联合使用时，可能改善患者的预后。I期研究纳入7例患者，6例为男性:中位年龄为75岁。1例患者出现轻度LFTs升高，未完成21天的tivozanib治疗，被替换。在第一个周期中，没有患者出现3级AE。最常见的AEs是厌食、咳嗽、腹泻、发声困难、疲劳、高血压和掌跖红肿感觉障碍。7例患者中有2个达到了部分反应。
tivozanib联合度伐利尤单抗一线治疗晚期HCC患者在I期研究中耐受性良好。在II期研究中，另外30例患者将接受最佳推荐剂量治疗（T 1mg每次，用3周停1周+D 1500mg，每4周一次），目标是评估该人群的客观缓解率、无进展生存期和总生存期。
4、ALK抑制剂GT90001联合纳武利尤单抗二线治疗转移性肝癌
GT90001，一种可以抑制ALK-1/ TGF-b信号通路和肿瘤血管生成的抗ALK-1单抗(IgG2)，已经在人体中显示出良好的单药安全性。本研究旨在评估GT90001联合O药治疗一线索拉非尼或仑伐替尼治疗后病情进展或不耐受的晚期HCC患者的安全性和有效性。20名符合条件的患者接受了治疗。I期未观察到DLT, II期每2周给予GT90001 7.0 mg/kg +O药3.0 mg/kg。常见的AEs(发生率超过20%)包括血小板计数下降、皮疹、疲劳、头晕、周围水肿和便秘。3例患者有治疗相关的严重AEs(肾功能不全、自身免疫性肝炎、高淀粉酶血症)。中位随访时间为3.7个月。在16例可评价患者中，有7例患者观察到客观疗效，全部为部分反应，其中4例已确定。疾病控制率为56.2%。更新的药效数据将在大会上提交。
GT90001与纳武利尤单抗联合应用显示出可管理的安全性，没有发现新的安全信号。初步的抗肿瘤活性显示了GT90001联合纳武利尤单抗作为晚期HCC二线治疗的潜力。
5、安罗替尼+特瑞普利单抗一线治疗不可切除肝癌疗效初显
一项单臂，多中心，II期临床研究，旨在探索盐酸安罗替尼联合特瑞普利单抗注射液一线治疗不可切除肝细胞癌的疗效与安全性。截止至2020年9月21日，该研究共纳入患者11例，其中8例患者可用于疗效评估。患者接受安罗替尼 (12 mg, p.o., qd, d1-14, q3w)+特瑞普利单抗 (240mg, iv, d1, q3w) 治疗。3级治疗相关的不良事件发生率为45.5%（5/11），没有4级及以上的不良事件发生。在可评估的8例患者中，根据mRECIST标准，未确认的ORR为25%，DCR为87.5%。
安罗替尼联合特瑞普利单抗一线治疗不可切除肝细胞癌显示出良好的耐受性和初步疗效，有望成为晚期HCC患者一线治疗的安全有效新选择，但还需要在更新结果和大规模研究中加以证明。
参考文献
2021 ASCO GI
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