最新全球质子治疗儿童肿瘤联合共识(一)：中枢神经系统肿瘤
日前，PTCOG儿科委员会、儿童放射肿瘤学协会(Paediatric Radiation Oncology Society, PROS)和欧洲离子治疗网络(European Particle Therapy Network, EPTN)发表了最新质子治疗儿童肿瘤的联合共识，总结了儿童中枢神经系统和非中枢神经系统共14种肿瘤的临床治疗数据。共识原文发表在2018年6月的绿皮杂志《Radiotherapy and Oncology》上。质子中国将分期与大家分享共识的精彩内容。
每年全球有超过300,000例19岁以下(156/106例/年)的新发肿瘤病例，发病率最高的是中枢神经系统肿瘤、霍奇金淋巴瘤和肉瘤。
预计全球0~14岁儿童每年新发肿瘤病例数及死亡例数(2010s)
放疗可提高大多数儿童实体肿瘤患者的局部控制率、无进展生存率和总生存率，但儿童易出现放疗相关的晚期副作用，影响正常器官功能、生长发育，甚至引起第二恶性肿瘤。质子治疗通过减少入射剂量和消除出射剂量，在不影响肿瘤靶区剂量覆盖的同时，可减小低剂量和中等剂量区体积，降低急性和晚期副作用发生风险，提高患者生活质量。笔形束扫描和调强质子治疗可实现更好的适形性，降低正常组织的照射剂量和中子辐射。
对于中枢神经系统(CNS)肿瘤，质子治疗可在不影响治疗效果的前提下减少邻近重要解剖结构的照射，如下丘脑、视觉脑区、海马及其他脑区，这使很多儿童免于神经认知后遗症、脱发、神经内分泌失常、血管病和第二恶性肿瘤，可行使正常的社会功能。全脑全脊髓照射(CSI)已经成为使用质子治疗的重要适应证。与X线放疗相比，质子治疗可降低颈部、胸部以及腹盆腔的照射剂量，包括甲状腺、食管、心脏、肺部、肠道和生殖腺。此外，随着技术成熟，质子CSI对于完整椎体的保护可防止生长迟缓的发生。总之，照射剂量减小可降低慢性器官损伤和第二恶性肿瘤的发生风险。
美国每年约有330例0-19岁的儿童被诊断为髓母细胞瘤。CSI是髓母细胞瘤根治性治疗中至关重要组成部分，质子治疗已经成为一种重要的治疗方式。近期的一项II期单臂临床试验纳入了麻省总院59例髓母细胞瘤患者，结果显示接受质子治疗CSI的患者无一例发生长期心脏、肺部或胃肠道毒性反应，以往X线放疗的研究中则有25-50%的患者发生了以上这些晚期副作用。此外，质子治疗的疾病控制率与X线放疗相似。有趣的是，耳毒性评估也未显示出经光子调强放疗和质子治疗的患者间存在差异，这可能与顺铂的使用有关。儿童肿瘤学组(Children’s Oncology Group, COG)近期的研究(ACNS0331)显示，将CSI剂量降至18Gy，标准风险(standard-risk)的年轻患者的生存率较低，表明这种降低剂量的方式并非适用于所有标准风险的患者，但进一步针对分子水平存在风险(molecular risk)的患者分层评估正在进行中。目前，质子治疗可以最大程度上降低危及器官的照射剂量。今后的临床试验将探索使用质子扫描束CSI通过保护椎体来降低生长相关晚期副作用。
美国每年有将近200例室管膜瘤新发病例，其中40%的患者年龄小于3岁。大多数肿瘤位于颅后窝并累及颈椎。转移只出现在10-15%的初诊患者中，在复发患者中更为常见。颅内室管膜瘤目前被划分为WHO II级或III级(经典型/分化型或间变型)，但分子学亚分型可更好地反应预后情况。
室管膜瘤的标准治疗包括最大范围手术切除(maximal surgical resection)，伴术后对原病灶放疗。肿瘤完全切除术(gross total resection,GTR)后辅助局部质子治疗的局部控制率为75-80%，这一比例与X线放疗相似。目前有学者建议应用传统分割或大分割方式将放疗剂量增大到59.4Gy。对于有CSI指证的远处转移或复发病例，与髓母细胞瘤一样，可选择质子治疗降低颅脑脊柱照射剂量。既往研究显示单纯应用化疗的治疗效果不佳，但在亚完全切除术后进行短期化疗有助于二次实施肿瘤完全切除术。
儿童低级别胶质瘤占0-19岁原发脑瘤儿童病例的25%以上。质子治疗在儿童低级别胶质瘤治疗中具有重要地位，因为患者的生存期可达数十年。由于质子治疗可以减小脑区的受照体积，理论上会降低慢性疾病发生率并改善患者的社会统计学(sociodemographic)结果。一项针对54例脑肿瘤患儿的研究也显示，接受X线放疗的患儿IQ每年下降1.57分，质子治疗后患儿的IQ得分则保持稳定(p=0.026)。由于放疗可严重影响神经认知功能，年龄较小的患儿从质子治疗中受益更加明显，尤其是5岁以下的患儿。早期研究结果显示质子治疗和X线放疗可获得相似的生存结果，一项研究分析了32例接受质子治疗的低级别胶质瘤患儿，8年无进展生存率和总生存率分别为82.8%和100%。
支持儿童高级别胶质瘤应用质子治疗的数据很有限，但质子治疗可有效治疗选定的III级胶质瘤。鉴于胶质母细胞瘤和弥漫性中线胶质瘤(H3K27突变)的预后较差，尚未有证据显示质子治疗在其中的作用。
评估儿童CNS肿瘤质子治疗效果的研究汇总
非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤(ATRT)多见于婴儿(占CNS肿瘤的≤20%)或小于5岁的儿童。尽管采取最大范围安全切除术以及放化疗等大强度治疗方式，中位生存期仍然很短(6-11个月)。放疗的确可以改善治疗效果，但肿瘤科医生往往不愿对低龄患儿实施放疗，质子治疗作为一种治疗方式，原因是剂量对照研究显示质子治疗相对X线调强放疗能够显著减小脑部整体的照射剂量。
上表列举了低龄患儿(中位年龄17-28个月)质子治疗的结果。患儿接受了局部照射或CSI，2年总生存率在55%到66%不等，优于X线放疗。代理生活质量分析(proxy-QOL analysis)结果显示质子治疗未对ATRT患者的生活质量产生负面影响。质子治疗后患儿在生理和情绪方面的生活质量平均得分高于接受传统放疗患儿。
颅咽管癌是儿童第三高发的脑肿瘤(美国每年新发100-150例)，组织学上属于良性肿瘤，患者生存率高，但会严重影响患者的神经认知功能和/或心理状态。为了减少手术带来的风险，推荐的治疗策略是先行最大范围安全切除术，辅以术后或挽救性(salvage)放疗，放疗方式可包括X线调强放疗、立体定向放疗以及质子治疗。
哈佛医学院的研究人员随访了接受X线放疗或质子治疗的5例儿童(中位年龄15.9岁)和10例成人患者(中位年龄36.2岁)，中位剂量为56.9Gy(RBE)，中位随访时间为13.2年。10年总生存率和局部控制率分别为72%和85%。所有患者的生活和工作均未受到影响。法国的一项研究分析了29例接受X线放疗或质子治疗的颅咽管癌患者的生活质量、执行功能(executive functioning)以及情绪障碍。结果显示38%的患者表现为抑郁状态，超过20%的患者发生执行功能障碍。另一项研究纳入了21例接受X线放疗或质子治疗的儿童患者(中位年龄为9.1岁)，中位剂量为50.4Gy。3年总生存率为96%，并且X线放疗组和质子治疗组患者的局部控制率和总生存率无显著差异。Loma Linda大学的研究纳入了16例患者(年龄为7-34岁)，质子治疗的剂量为50.4-59.4Gy，最终对15例患者进行了分析，生存率为75%。
总之，质子治疗的治疗效果与X线放疗相似，但可在实施更高剂量的照射的同时，更好地保护颞叶和海马结构。
美国每年约有200例恶性CNS生殖细胞瘤新发病例，超过75%的病例发生于儿童和青年人。肿瘤多发于蝶鞍上区或松果体，基本不会发生在其他脑区。生殖细胞瘤分为两种与预后高度相关的组织学亚型：单纯生殖细胞瘤(更常见)和非生殖细胞型生殖细胞瘤(NGGCT)。
单纯生殖细胞瘤的预后较好，可应用单纯放疗或放化疗联合治疗。24Gy全脑室放疗(whole-ventricle RT)后再对肿瘤床进行45-50Gy加量照射(boost)是可有效治疗局限性生殖细胞瘤。对于播散性单纯生殖细胞瘤患者，推荐应用更大照野放疗(24Gy CSI，45Gy加量照射)，预后仍然良好。对于同样的靶区体积，进行2-4周期铂类诱导化疗可减小放疗剂量至21Gy全脑室放疗或CSI，30Gy加量照射。目前有研究正在评估将大照射野受照剂量减少至18Gy。
NGGCT单纯放疗的预后较差(局部控制率为20-40%)。目前标准的治疗方案是6周期卡铂/依托泊苷或异环磷酰胺/依托泊苷新辅助化疗后放疗，进行或不进行手术治疗。对化疗完全应答(CR)的患者随后接受36Gy CSI和原发病灶54Gy加量照射。其余无CR患者若条件允许可进行二次手术。
尽管CNS生殖细胞瘤的临床结局数据很少，但质子治疗仍具有剂量学优势，尤其是全脑室笔形束扫描，可降低全脑、颞叶和视交叉以外的视觉结构的受照剂量。需接受CSI的患儿同髓母细胞瘤患儿一样可以从质子治疗中受益。CNS生殖细胞瘤患者预后好，总生存期长，因此更可从减少未受累组织的受照剂量中获益。（质子中国 编译报道）
参考文献
Proton therapy for pediatric malignancies: Fact, figures and costs.A joint consensus statement from the pediatric subcommittee of PTCOG, PROS and EPTN.