母婴健康系列十：肠道菌群在婴幼儿过敏性疾病中的作用
在许多国家，特别是在西方生活方式的人群中，越来越多的儿童和成人患有过敏性疾病，这已经成为一个重大的公共卫生问题。过敏性疾病几乎可以发生在任何年龄。然而，某些过敏性症状很有可能在特定年龄阶段首次出现。例如，婴儿和3岁以下的儿童中，食物过敏最常见，尤其是牛奶、鸡蛋、小麦和坚果过敏等，影响多达8%的儿童。大多数受过敏影响的婴儿和儿童有一种或多种症状，涉及一种或多种器官系统，主要在胃肠道和/或皮肤。3岁以后，吸入性过敏变得更为常见。因此，在以后的生活中，哮喘、过敏性鼻炎和花粉过敏很常见。严格避免刺激性过敏原是主要的治疗选择。
单凭遗传因素我们很难解释过敏性疾病发病率的迅速飙升，所以环境因素一定在其中发挥了重要作用。近年来，肠道菌群成为人们关注的焦点。今天，我们重点关注肠道菌群在婴幼儿过敏性疾病发生中的作用以及通过益生菌和益生元调节肠道菌群在预防和治疗婴儿过敏性疾病中的作用。
肠道菌群与过敏
早期接触微生物抗原对免疫系统的发育和辅助性T细胞Th1/Th2免疫反应平衡的建立至关重要。微生物接触对于口服耐受性的发育也至关重要。最初，“卫生假说”认为，婴儿期和儿童早期卫生条件的改善和与微生物的接触减少（环境太干净），可能使生命后期的免疫调节容易受损，导致Th2疾病（比如过敏）或Th1疾病（比如1型糖尿病）的发生。最近，卫生假说受到了挑战。虽然接触某些病原体可以帮助预防特应性疾病，但是接触其它一些病原体也可能会促进过敏性疾病的发生。致病因子的暴露时间和特性、宿主的遗传易感性和其它环境因素等也可能非常重要。然而，人们普遍认为肠道菌群组成的改变可能导致过敏的发生。
下面我们讨论可能改变肠道菌群的因素及其对过敏风险的影响：
分娩方式
分娩方式会影响肠道菌群组成，剖宫产婴儿与顺产婴儿的细菌定植模式不同。剖宫产的婴儿在出生后的前2年里拟杆菌门细菌的丰度和多样性较低。与顺产婴儿相比，剖宫产婴儿体内与Th1相关的趋化因子水平降低，Th1/Th2平衡向容易过敏的Th2免疫反应偏移。顺产出生的婴儿和剖宫产出生的婴儿之间肠道菌群组成的差异要大于喂养方式的差异。剖宫产婴儿和顺产婴儿肠道菌群的差异可能会影响过敏性疾病和哮喘的风险。一些研究发现，剖宫产确实会增加过敏性鼻炎、哮喘、哮喘住院治疗和食物过敏的风险。
出生后的喂养方式
出生后的喂养方式（母乳喂养与配方奶粉喂养）也会影响肠道菌群组成。这主要是因为母乳中含有的母乳低聚糖可以刺激双歧杆菌等有益菌的生长和活性。顺产和纯母乳喂养的足月婴儿似乎拥有最“有益”的肠道菌群，双歧杆菌最多，艰难梭菌和大肠杆菌最少。与母乳喂养的婴儿相比，纯配方奶粉喂养的婴儿更容易定植大肠杆菌、艰难梭菌、拟杆菌等。虽然婴儿喂养方式对肠道菌群的影响很明确，但是母乳喂养和过敏性疾病风险之间的关系方面却存在相互矛盾的数据。有研究表明，没有明确的证据表明母乳喂养对过敏性疾病有保护作用，与湿疹或食物过敏没有关联；但一些证据表明，母乳喂养对5岁以下儿童的过敏性鼻炎有保护作用。
生命早期抗生素的使用
抗生素的使用对肠道菌群有很大的影响。一些数据表明，不仅是婴儿使用抗生素，产妇在分娩期间摄入抗生素也会改变新生儿的肠道菌群。生命早期使用抗生素还可能会降低儿童母乳喂养的健康益处。与母乳喂养期间未使用抗生素的婴儿相比，母乳喂养期间以及断奶后4个月内使用抗生素的婴儿发生超重和感染的可能性更高。目前还不清楚过敏性疾病是否也有类似的联系。关于生命早期使用抗生素与随后发生的过敏性疾病，比如哮喘、过敏性鼻炎、湿疹和食物过敏等之间的联系还需要进一步确认。
早期农场生活
生命早期生活在农场环境、清洁度降低以及随后微生物接触增加可以导致肠道菌群更加多样化。发达国家的研究报道发现，早期生活在农场对儿童呼吸道症状和过敏具有保护作用。另一项研究证实，富裕国家确实存在这种效应，然而在贫穷落后国家，怀孕期间和出生后第一年接触农场动物会增加哮喘、鼻炎和湿疹的症状。另有一些研究显示，生命早期接触农场环境与较低的哮喘和过敏风险有关。相反，没有证据表明接触农场环境是否会影响食物过敏风险。
其它因素
其它重要的婴儿肠道菌群组成的决定因素包括出生地（出生在一个工业化国家与肠道菌群多样性降低有关）、婴儿住院（住院和早产与更高的艰难梭菌感染有关）和断奶时间（停止母乳喂养比添加辅食更可能促进婴儿肠道菌群的成熟）等。
过敏和非过敏个体的肠道菌群差异
有研究表明，生命早期肠道菌群的组成可能预示着未来过敏性疾病的发生风险。过敏性疾病患者比非过敏性疾病患者拥有更多的梭菌和更少的双歧杆菌。肠道菌群多样性的降低与特应性湿疹风险的增加有关。许多研究也证实了婴儿肠道菌群组成与哮喘之间的联系。
肠道菌群调节
肠道菌群在过敏性疾病的发病机制中发挥重要作用，这为制定通过纠正肠道菌群预防和治疗过敏性疾病的策略提供了强有力的基础，其中包括补充益生菌和益生元。
益生菌
益生菌被定义为“给予足够数量，能够给宿主带来健康益处的活性微生物”。到目前为止，人类最常用的益生菌是乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌。益生菌对过敏性疾病的保护作用的确切机制尚不清楚；然而，增强肠道黏膜屏障功能，激活Th2反调节免疫反应以及维持肠道菌群平衡可能在其中发挥作用。
益生菌的预防作用
许多研究调查了益生菌在预防过敏性疾病中的作用。孕妇在妊娠晚期或哺乳期间补充益生菌可以显著减少婴儿湿疹的风险。婴儿补充益生菌也能够降低湿疹的风险。与对湿疹的预防效果相比，益生菌似乎对其它过敏的风险没有明显的影响，比如哮喘、食物过敏、过敏性鼻炎等等。基于这些发现，2015年，世界过敏组织（WAO）对益生菌在预防过敏中的应用提出了建议，推荐那些可能生出高过敏风险的孩子的孕妇、有高过敏风险的孩子的哺乳女性以及高过敏风险的婴儿使用益生菌来预防湿疹。
益生菌的治疗作用
益生菌在特应性皮炎/湿疹中的治疗作用仍有待进一步研究。一项涉及1599名受试者的荟萃分析发现，与安慰剂相比，补充益生菌可以显著降低成人以及1-18岁的儿童特应性皮炎的总体评分，但是在1岁以下的婴儿中不明显。
关于益生菌是否可以有效治疗牛奶过敏，不同研究也得到了不同的结果。一项对119名牛奶过敏患儿进行的随机双盲安慰剂对照试验发现，深度水解配方中添加干酪乳杆菌和乳双歧杆菌治疗6个月和12个月后，对牛奶的临床耐受性没有显著影响。后来的研究表明，益生菌的选择和婴儿配方奶粉的选择会影响牛奶过敏儿童耐受性的获得率。一个随机对照试验将牛奶过敏婴儿随机分为两组，一组接受深度水解酪蛋白配方奶粉，另一组接受相同的配方奶粉和鼠李糖乳杆菌，结果发现，含有鼠李糖乳杆菌的深度水解酪蛋白配方奶粉能够加速牛奶过敏儿童免疫耐受性的获得。干预12个月后，使用深度水解酪蛋白配方奶粉干预的儿童中53.6%不再过敏，而使用含有鼠李糖乳杆菌的深度水解酪蛋白配方奶粉干预的儿童中81.5%不再过敏。另一项开放标签研究在260名1-12月龄的牛奶过敏婴儿中评估了5种不同的配方（深度水解酪蛋白配方、含有鼠李糖乳杆菌的深度水解酪蛋白配方、水解大米配方、大豆配方和氨基酸配方）对耐受性获得的影响。1年后，接受含有鼠李糖乳杆菌的深度水解酪蛋白配方的婴儿口服耐受率最高（78.9%）。
总之，这些数据都表明益生菌在预防和治疗过敏性疾病中的潜力，但是仍然需要更大规模的临床研究来证实。
益生元
益生元是一种不可消化的膳食成分，通过肠道微生物的代谢，调节肠道菌群组成和活性，从而对宿主健康产生有益影响。不可消化的碳水化合物，比如菊粉、低聚果糖和低聚半乳糖等是研究最深入和最常用的益生元。许多研究表明，益生元可以增加肠道中有益细菌的数量，比如双歧杆菌和某些产丁酸菌。
益生元的预防作用
2016年，世界过敏组织（WAO）对于使用益生元预防过敏的指南是这样说的：1）在非纯母乳喂养的婴儿中，无论是高过敏风险，还是低过敏风险，都建议补充益生元；2）纯母乳喂养的婴儿不建议使用益生元；3）没有关于孕期或哺乳期母亲补充益生元的建议。这一推荐是基于18项随机对照研究，所有研究均在非母乳喂养的婴儿中进行。补充益生元可以降低哮喘和食物过敏的发生风险。与益生菌一样，不同益生元的效果不尽相同。然而，亦有研究发现，使用添加低聚果糖/低聚半乳糖的部分水解乳清配方不能降低高危人群的湿疹风险。
益生元的治疗作用
一项小型随机对照试验发现，每天补充2克低聚果糖蔗果三糖（kestose），连续12周，第6周和第12周时特应性皮炎评分显著降低。蔗果三糖如何改善特应性皮炎的症状仍不清楚。
结论
过敏性疾病是全球性的健康问题，在世界各地均很常见。过敏的免疫学基础是源于Th2的过度表达，促进各种促炎细胞因子的释放，引起过敏反应性慢性炎症。生命早期肠道菌群对宿主的免疫系统发育和成熟起着不可替代的作用，免疫系统在肠道菌群以及某些感染病原体的相互作用中得到调整和塑造，使宿主的免疫应答和免疫耐受达到精细平衡，维持宿主健康。
早期接触细菌能使有过敏倾向的机体获得保护。早期微生物暴露减少与过敏性疾病高发密切相关。正常的肠道菌群能使调节性T细胞的恰当表达，调节Th1和Th2的平衡，降低过敏的风险。益生菌可通过调节肠道免疫反应、增加上皮屏障功能和抑制病原菌的生长来协助维持肠道的免疫平衡。益生菌和益生元在预防和治疗婴幼儿过敏性疾病中表现出巨大的潜力。为了婴幼儿健康，我们需要更好地了解能够促进免疫耐受的健康的肠道菌群组成究竟是什么样的，更好地了解以及肠道菌群是如何有效地调节婴儿健康的以及肠道菌群在过敏性疾病发生中的作用。相信到时候，解决过敏不再是难题。