《柳叶刀》：填补指南空白！两项大型研究发现，75岁以上人群降血脂也能获益，或有望改写指南丨临床大发现...
近日，顶级医学期刊《柳叶刀》同日发表两篇填补研究空白，或能改写心血管疾病防治指南的重量级研究成果。
由哥本哈根大学医院Børge Grønne Nordestgaard领衔的研究发现[1]，在低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高的各年龄段人群中，70-100岁的老年人发生心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管事件的风险最高。而如果接受中等强度他汀治疗，这些高龄老年人的获益最大，5年内预防1例心肌梗死或动脉粥样硬化性心血管事件需要治疗的人数最少。
“低密度脂蛋白胆固醇升高与70岁以上患者心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病风险增加无关”这一传统认知，有望被改写。
而由哈佛医学院Marc S Sabatine发起的系统回顾和荟萃分析则发现[2]，在75岁及以上的患者中，降脂对减少心血管事件的效果与对年轻成人的一样，并能减少心血管死亡。
在这项研究成果出来之前，由于75岁及以上的患者没有受到足够的关注，而导致降脂治疗在老年患者中的临床获益仍然存在争议。
总的来说，套用同期发表的评论性文章的标题：无论年龄多大，都能从降脂治疗中获益[3]。也提醒我们，要关注老年人的血脂。
▲ 两篇论文首页截图
心血管疾病是个很神奇的疾病，因为大量的研究表明，动脉粥样硬化在生命早期就开始了，并在随后的几十年内缓慢发展，在生命后期突然引发临床疾病（如心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病等）。
在心血管疾病的发展过程中，低密度脂蛋白胆固醇是一个重要驱动因素，因此在所有主要的一级和二级预防指南中，低密度脂蛋白胆固醇是主要治疗目标。
虽然低密度脂蛋白胆固醇在动脉粥样硬化的发展中起着因果关系的作用，但以往的研究表明，总胆固醇的升高与心肌梗死和缺血性心脏病的关系随着年龄的增长有很大的不同，最明显的一个趋势是：与老年人相比，这种相关性在年轻人中强得多[4，5]。
在许多围绕70岁以上老年人展开的研究中，胆固醇水平增加与临床事件的关联甚至消失了[6，7]。以现在的眼光来看，相关性消失背后的一个重要原因是以前的回顾性研究涉及的队列太老了，入组患者在四五十年前，当时对动脉粥样硬化性心血管疾病和其他慢性疾病的预防和治疗与当代实践有所不同。
由于世界范围内70岁以上老年人的比例和数量正在快速增加，了解当代70岁以上老年人低密度脂蛋白胆固醇升高与心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病风险的关系，其重要性不言而喻。
实际上，不仅胆固醇水平与心血管疾病之间的关系在老年人中不明确，连老年患者能否从降低低密度脂蛋白胆固醇中获得的临床益处都存在争议。
例如，有研究发现，他汀类治疗方案每降低1 mmol/L的低密度脂蛋白胆固醇可减少21%的主要血管事件，但这种获益在老年患者群体中会有一些衰减。
基于以上种种，各种指南对老年患者降脂推荐力度也较低[8，9]，导致在临床实践中，老年患者降脂药物的使用率低于年轻患者[10]。
现实问题是，随着全球进入老龄化社会，老年人已经成了占人口近20%的重要人群，他们的血脂问题不能再不当回事儿了。
▲ 该图片由Mabel Amber在Pixabay上发布
咱们先来看哥本哈根大学医院的研究。
研究人员调用的是哥本哈根一般人群研究（CGPS）这个数据库。在2003年11月25日至2015年2月17日期间，CGPS纳入了91131名20到100岁、基线无心血管病和糖尿病，且没有服用他汀的受试者。在这个群体中，年龄在70到100岁之间的有13779人。
截至2018年12月7日，在平均7.7年的随访时间内，有1515人首次发生心肌梗死，3389人发生动脉粥样硬化性心血管疾病。
从总体上看，低密度脂蛋白胆固醇每增加1.0 mmol/L，发生心肌梗死的风险增加34%，动脉粥样硬化性心血管疾病的风险增加16%。
▲ 胆固醇水平的变化与不同年龄段人群心血管事件风险之间的关系
对于80到100岁之间的参与者而言，低密度脂蛋白胆固醇在5.0 mmol/L及以上，与低于3.0 mmol/L的相比，心肌梗死的风险会增加199%；而同样的低密度脂蛋白胆固醇水平比较，在70到79岁的个体间，心肌梗死的风险则增加82%。
低密度脂蛋白胆固醇对老年人健康的威胁可见一斑。
此外，低密度脂蛋白胆固醇每增加1.0 mmol/L，每1000人年发生的心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病事件在70-100岁的个体中最高。
值得一提的是，研究人员还估算了不同人群从中等强度他汀治疗中的获益的情况。结果发现，如果所有的人都服用中等强度的他汀类药物，5年内预防一次心肌梗死或动脉粥样硬化性心血管疾病事件需要服用他汀的人数，在70-100岁的群体中最低。
例如5年内预防一次心肌梗死，80-100岁人群需要有80人服用他汀，60-69岁人群中需261人服用他汀，而50-59岁人群中需439人服用他汀。
Nordestgaard和他的同时认为，他们这个研究采集的数据比较新，得出的研究结果更有说服力，对于减少70-100岁老年人心肌梗死和动脉硬化性心血管疾病负担的预防策略具有重要意义。
▲ 5年内预防一次MI事件，不同年龄段人群需要治疗人数比较
再来看哈佛医学院的研究。
在这项系统回顾和荟萃分析中，研究人员在MEDLINE和Embase中搜索了2015年3月1日至2020年8月14日期间发表的文章。
最终一共有29项试验的244090例患者被纳入本研究之中，21492人（8.8%）年龄在75岁以上。其中11750例（54.7%）来自他汀类试验，6209例（28.9%）来自依折麦布试验，3533例（16.4%）来自PCSK9抑制剂试验。中位随访时间从2.2年到6年不等。
总的来看，降低低密度脂蛋白胆固醇可显著降低老年患者的主要血管事件风险，每降低1 mmol/L的低密度脂蛋白胆固醇，主要血管事件风险降低26%，与75岁以下患者的风险降低15%没有统计学意义的差异。
值得一提的是，在75岁及以上的人群中，他汀和非他汀类药物治疗对主要血管事件的预防作用没有明显差别。
基于以上研究结果，研究人员认为：在75岁及以上的患者中，降脂对减少心血管事件的效果与75岁以下的患者相同。基于以上结果，Sabatine等认为，应加强对老年患者使用降脂疗法。
▲ 降脂治疗在不同人群中的效果
不过，本荟萃分析评估的试验主要是二级预防研究，因此，对于75岁或以上的老年人，是否应该启动降脂治疗进行一级预防仍需要进一步研究。
好消息是，爷爷奶奶们并不需要等太久，一项名为STAREE的前瞻性临床研究（NCT02099123）正在开展，这项研究计划招募18000名70岁以上无心血管疾病的老年人，开展随机对照试验，以明确他汀类药物与安慰剂相比在老年人中一级预防主要心血管事件的有效性。
期待STAREE研究的成功。
最后，还有一点需要指出的是，虽然这两个研究均提示降脂治疗可以降低老年人的心血管疾病风险，但我们还是不能忽视年轻时降脂的益处。
我们都知道心血管疾病是个渐进性疾病，累计暴露于低密度脂蛋白胆固醇的时间越长，对人体心血管的伤害越大，开始降脂治疗时年龄越大，在一生中获益的可能性越小[11]。因此对于高危人群，降脂治疗应从年轻时开始，最好在40岁之前，以延缓动脉粥样硬化的发生，而不是等到病情完全确立的老年阶段才试图控制病情。
编辑神叨叨
GIST领域过去二十年的发展，是癌症分子靶向治疗发展的一个经典的缩影。在过去的三个月里，奇点团队也试图从更高的视野俯瞰GIST领域发展的全景，为大家精心打造了一份GIST全景课程：《GIST学术前沿8讲》。
8讲课程涵盖了GIST治疗的最新进展，深度解析了不同靶向药物的作用机制，系统梳理了GIST领域全球范围内的重要研究，让您在100分钟内洞悉GIST前沿学术进展。
参考文献：
[1].Mortensen M B, Nordestgaard B G. Elevated LDL cholesterol and increased risk of myocardial infarction and atherosclerotic cardiovascular disease in individuals aged 70–100 years: a contemporary primary prevention cohort[J]. The Lancet, 2020.
[2].Gencer B, Marston N A, Im K A, et al. Efficacy and safety of lowering LDL cholesterol in older patients: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials[J]. The Lancet, 2020.
[3].Raal F J, Mohamed F. Never too old to benefit from lipid-lowering treatment[J]. The Lancet, 2020.
[4].Prospective Studies Collaboration. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55 000 vascular deaths[J]. The Lancet, 2007, 370(9602): 1829-1839.
[5].Brunner F J, Waldeyer C, Ojeda F, et al. Application of non-HDL cholesterol for population-based cardiovascular risk stratification: results from the Multinational Cardiovascular Risk Consortium[J]. The Lancet, 2019, 394(10215): 2173-2183.
[6].Gränsbo K, Almgren P, Nilsson P M, et al. Risk factor exposure in individuals free from cardiovascular disease differs according to age at first myocardial infarction[J]. European heart journal, 2016, 37(25): 1977-1981.
[7].Krumholz H M, Seeman T E, Merrill S S, et al. Lack of association between cholesterol and coronary heart disease mortality and morbidity and all-cause mortality in persons older than 70 years[J]. Jama, 1994, 272(17): 1335-1340.
[8].Grundy S M, Stone N J, Bailey A L, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2019, 73(24): e285-e350.
[9].Mach F, Baigent C, Catapano A L, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS)[J]. European heart journal, 2020, 41(1): 111-188.
[10].Fuster V. Changing demographics: a new approach to global health care due to the aging population[J]. 2017.
[11].Pencina M J, Pencina K M, Lloyd-Jones D, et al. The expected 30-year benefits of early versus delayed primary prevention of cardiovascular disease by lipid lowering[J]. Circulation, 2020, 142(9): 827-837.