今日Science/Cell齐聚焦：肠道菌群与癌症 | 热心肠日报
今天是第1962期日报。
Science：前列腺癌内分泌治疗失败？或是肠菌在捣乱
Science[IF:47.728]
① 多种去势处理的小鼠模型都表明，肠道菌群的存在会促进前列腺癌的进展；② 活泼瘤胃球菌和产酸拟杆菌显著富集于处于去势抵抗阶段的小鼠；③ 抗生素处理的去势小鼠中，血清中雄激素——脱氢表雄酮（DHEA）和睾酮的浓度显著下降；④ 活泼瘤胃球菌和产酸拟杆菌可将孕烯醇酮和羟孕烯酮转化为DHEA和睾酮，进而影响肿瘤发展；⑤ 人肠道中的一种瘤胃球菌（Ruminococcus sp. DSM_100440）也会参与雄激素的合成，且与较差的临床结局相关。
Commensal bacteria promote endocrine resistance in prostate cancer through androgen biosynthesis
10-08, doi: 10.1126/science.abf8403
【主编评语】近年来我国前列腺癌的发病率呈直线上升，前列腺癌已成为泌尿系统最常见的恶性肿瘤，常由过量分泌的雄激素引起。当前，前列腺癌的基础疗法之一是内分泌治疗，也被称为雄激素剥夺疗法（ADT），旨在阻止雄激素的产生或阻断雄激素发挥作用，即去势。然而，大部分前列腺癌患者最终仍然会发展为去势抵抗性前列腺癌，病情继续恶化。Andrea Alimonti团队发表的这项研究利用多种小鼠模型和临床样本，结合粪菌移植、宏基因组测序等手段，揭示了肠道中的某些微生物（小鼠：R.gnavus和B.acidifaciens；人：Ruminococcus sp. DSM_100440）可以参与雄激素的合成，导致机体循环雄激素的水平上升，从而促进前列腺癌的发展。该研究为利用肠道菌群治疗前列腺癌，改善内分泌疗法的治疗效果提供了一定的基础。（@元气少女617(ꈍᴗꈍ)）
Cell：菌群调控抗肿瘤免疫的新机制
Cell[IF:41.582]
① 菌群信号编程肿瘤微环境（TME）中的单核吞噬细胞，缺乏菌群使小鼠TME中促肿瘤巨噬细胞增多、抗肿瘤的单核细胞和树突细胞减少；② 机制上，菌群产生的STING激动剂c-di-AMP能诱导瘤内单核细胞产生IFN-I，从而调控巨噬细胞极化、促进NK细胞与树突细胞互作，增强抗肿瘤免疫；③ 用高纤维饮食调节菌群（增加产c-di-AMP的Akk菌）能触发该机制，增强免疫检查点阻断（ICB）治疗；④ 在黑色素瘤患者中验证了TME免疫特征与ICB应答的关系，移植应答者粪菌能诱导小鼠瘤内IFN-I，重塑TME，改善ICB疗效。
Microbiota triggers STING-type I IFN-dependent monocyte reprogramming of the tumor microenvironment
10-07, doi: 10.1016/j.cell.2021.09.019
【主编评语】肠道菌群可影响抗肿瘤免疫，不少研究表明菌群对T细胞的调控在抗肿瘤免疫中起重要作用，但菌群对肿瘤内的固有免疫组分（比如单核细胞）的影响尚不清楚。Cell最新发表的一项研究揭示了菌群与肿瘤微环境（TME）固有免疫之间的一种因果性机制关联，表明菌群产生的STING激动剂能活化TME中的单核细胞-IFN-I-NK细胞-树突细胞轴，从而增强抗肿瘤免疫。这些发现或可用来改善癌症治疗。（@mildbreeze）
王萌团队Nature子刊：宿主和菌群代谢物影响衰老和长寿（综述）
Nature Chemical Biology[IF:15.04]
① 宿主和菌群的代谢物通过多种机制影响宿主的衰老和寿命；② 包括不饱和脂肪酸、N-酰基乙醇胺和支链氨基酸等宿主代谢物，以及细菌特有代谢物（SCFA、胞外多糖）、宿主和细菌共有代谢物（如多胺）、细菌修饰的宿主衍生分子（如次级胆汁酸）；③ 比较代谢组学、化学蛋白质组学和代谢物体内成像技术（生物传感器、SRS显微镜），使生物活性代谢物的识别、时空动态可视化和调控机制研究成为可能，有助于开发对抗衰老相关疾病的新药和营养策略。
Host and microbiota metabolic signals in aging and longevity
09-22, doi: 10.1038/s41589-021-00837-z
【主编评语】美国贝勒医学院王萌团队近期在Nature Chemical Biology发表综述，阐述了宿主及菌群代谢产物促进长寿的分子机制的最新研究进展，并总结介绍了相关的前沿研究技术，干货很多，值得专业人士参考学习。（@mildbreeze）
Nature子刊：在宿主-菌群界面的大肠杆菌小分子（综述）
Nature Chemical Biology[IF:15.04]
① E.coli通过群体感应系统感知信号分子以调节自身生理状态；② E.coli产生芳香族氨基酸代谢物，影响肠道屏障完整性、糖稳态和免疫反应，并影响E.coli致病岛的表达；③ E.coli产生的小菌素，可抑制其他细菌生长、参与宿主抗癌途径；④ E.coli分泌铁载体，在炎症肠内低铁时与宿主细胞竞争铁，而稳态时可帮助宿主线粒体摄取铁；⑤ E.coli产生基因毒素Colibactin，可引起DNA损伤促肠癌；⑥ E.coli产生的环二核苷酸可调节自身裂解和宿主免疫状态。
Escherichia coli small molecule metabolism at the host–microorganism interface
09-22, doi: 10.1038/s41589-021-00807-5
【主编评语】大肠杆菌是常见的人体菌群成员，不同的大肠杆菌菌株在宿主中可表现出益生、共生和致病作用，这与大肠杆菌产生的多样化的小分子有关。Nature Chemical Biology近期发表的综述文章，总结并举例介绍了大肠杆菌的多种化学信号系统在宿主-细菌互作和相关疾病中的作用。（@mildbreeze）
国内团队Cell子刊：代谢疾病的菌群疗法如何迈向临床转化？
Trends in Pharmacological Sciences[IF:14.819]
① 肠道菌群的变化与代谢性疾病密切相关，促进了相关疗法的研发；② 包括菌群结构/功能的一般调节（粪菌移植、噬菌体治疗、饮食干预、益生元/菌）或其代谢物的靶向调节（后生元、微生物酶抑制剂、工程菌）；③ 宿主受体（如GPCR和多种核受体）在感知、转导和处理微生物信号方面发挥重要作用，为治疗设计提供了互补的药物靶点；④ 这些干预方法各有其优势和挑战，需要更深入了解宿主-微生物互作，以及设计良好的临床研究、设计新的微生物疗法。
Gut microbiome-oriented therapy for metabolic diseases: challenges and opportunities towards clinical translation
09-24, doi: 10.1016/j.tips.2021.09.003
【主编评语】Trends in Pharmacological Sciences近期发表了东南大学张学丽、中国药科大学郑啸与团队的观点文章，重点探讨了菌群相关的代谢疾病干预方法的研究进展、机遇和所面临的挑战，并提出了相应的解决思路，值得专业人士关注。（@mildbreeze）
Cell子刊：微生物代谢物改善癌症免疫治疗
Trends in Cell Biology[IF:20.808]
① 肠道菌群调节抗肿瘤免疫，影响免疫治疗疗效；② 菌群产生的SCFA（如丁酸和戊酸）能调节效应T细胞的代谢（促进mTOR活化）和表观遗传（抑制组蛋白去乙酰化酶），从而促进细胞毒性T细胞（CTL）效应分子表达，可增强CTL和CAR-T细胞免疫治疗效果；③ 假长双歧杆菌等产生的肌苷，通过A2AR-cAMP-PKA-CREB通路，促进Th1细胞的扩张和抗肿瘤免疫活性，可增强免疫检查点阻断治疗效果；④ 需进一步挖掘有潜在治疗作用的菌群分子，促进临床转化。
Microbial metabolites: novel therapeutic tools for boosting cancer therapies
09-17, doi: 10.1016/j.tcb.2021.08.005
【主编评语】菌群是一个隐藏的宝库，产生多样化的生物活性分子，有些可对癌症治疗产生影响。Trends in Cell Biology近期发表的短文，介绍了两类菌群代谢产物与T细胞的互作机制，及其对癌症免疫治疗效果的影响。（@mildbreeze）
Science子刊：代谢组学筛选出抗炎代谢物——植物鞘氨醇
Science Signaling[IF:8.192]
① 使用非靶向代谢组学检测健康小鼠和结肠炎小鼠的盲肠、结肠和粪便样本中的代谢物，发现小鼠胃肠道的不同区域有不同的代谢物组成；② 健康小鼠和肠炎小鼠肠道不同部位的代谢物的极性均沿胃肠道下降，而结肠炎引起代谢物失调，其极性沿胃肠道增加；③ 通过检测受结肠炎影响的代谢物对巨噬细胞诱导炎症的影响，发现植物鞘氨醇在体外具有强效抗炎活性；④ 灌胃植物鞘氨醇可减轻TNBS诱导的小鼠结肠炎。
Metabolomics activity screening of T cell-induced colitis reveals anti-inflammatory metabolites
09-28, doi: 10.1126/scisignal.abf6584
【主编评语】Science Signaling近期发表的文章，利用T细胞抑制构建结肠炎模型，使用非靶向代谢组学分析健康小鼠和结肠炎小鼠的盲肠、结肠和粪便中的代谢物，并通过检测代谢物对巨噬细胞诱导炎症的影响，鉴定出植物鞘氨醇在体外具有强效抗炎活性，口服灌胃植物鞘氨醇可减轻TNBS诱导的小鼠结肠炎。同时文章鉴定出多种之前未报道与结肠炎相关的代谢物，或可为研究结肠炎相关的炎症和病理发生提供新的视角。（@爱的抉择）
李后开+盛丽莉：高脂饮食影响抗生素暴露后的肠道菌群及宿主代谢恢复
Frontiers in Cell and Developmental Biology[IF:6.684]
① 短期抗生素暴露（万古霉素或环丙沙星+甲硝唑）降低大鼠的肠道菌群丰富度和均匀度、改变菌群组成及功能、影响胰岛素信号及肝脏转录谱，不同抗生素影响效果不同；② 45天的恢复期（普通饮食或高脂饮食）均可部分恢复抗生素暴露导致的肠道菌群、胰岛素信号及肝脏基因表达的变化；③ 高脂饮食可通过改变短期万古霉素暴露大鼠的感染、免疫和癌症相关途径，或改变环丙沙星+甲硝唑暴露大鼠的内分泌系统相关通路，以恶化抗生素暴露后的恢复程度。
Integrated Metagenomic and Transcriptomic Analyses Reveal the Dietary Dependent Recovery of Host Metabolism From Antibiotic Exposure
06-18, doi: 10.3389/fcell.2021.680174
【主编评语】上海中医药大学的李后开、盛丽莉与团队在Frontiers in Cell and Developmental Biology上发表的一项研究，发现短期抗生素暴露可影响大鼠的肠道菌群多样性、组成及功能，并改变胰岛素信号及肝脏转录组，且不同抗生素造成的影响有所差异。在45天的恢复期内，肠道菌群、胰岛素信号及肝脏基因表达的恢复程度受到抗生素种类及饮食类型（普通饮食或高脂饮食）的影响，高脂饮食可能恶化抗生素暴露后的宿主代谢恢复。（@aluba）
BiG-MAP：用于分析菌群中代谢基因簇丰度和表达的自动化流程
mSystems[IF:6.496]
① BiG-MAP可用于分析宏基因组和宏转录组数据中基因簇的丰度和表达水平，并评估其在不同条件下的差异丰度和表达的工具；② BiG-MAP 使用基于 MinHash 的冗余过滤来避免模糊映射，使用 BiG-SCAPE 将生物合成基因簇(BGCs)分组到基因簇家族(GCFs)中，并使用这些来输出和可视化BGC或GCF丰度或跨样本表达水平；③ 应用于人类口腔菌群大型公开宏基因组数据集，并描述如何成功识别与细菌特化初级和次级代谢相关基因簇的差异丰度。
BiG-MAP: an Automated Pipeline To Profile Metabolic Gene Cluster Abundance and Expression in Microbiomes
09-28, doi: 10.1128/mSystems.00937-21
【主编评语】本研究讲述了 BiG-MAP，这是一种生物信息学工具，作者描述了该工具及其功能，以及使用模拟群落进行的验证。其用于分析宏基因组和宏转录组数据中基因簇的丰度和表达水平，并评估它们在不同条件下的差异丰度和表达，作者还使用口腔菌群数据集，展示了如何使用它来产生关于基因簇在介导宿主表型中的功能作用的假设。（@刘永鑫-中科院-宏基因组）
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