治疗乳腺癌新药———Abemaciclib(试验招募中)

乳腺癌一直是威胁女性健康的主要问题,全世界死于癌症的女性中有14% 死于乳腺癌,每年新确诊的病例约有170 万例,每年估计有50 万例死亡,同时在所有乳腺癌转移的案例中,有大约60%为激素受体阳性(ER + ) 或人类表皮生长因子受体2 阴性(HER2-) [1-3]。近年来,随着医疗技术的创新发展,不仅有内分泌治疗联合靶向治疗的方案,内分泌治疗联合周期蛋白依赖性激酶( Cyclin-dependentkinase,CDK) 4 /6 抑制剂的方案在临床应用中同样展示了良好的疗效[4]。目前已有3 种治疗乳腺癌的CDK4 /6 抑制剂上市,分别是Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib,且前两种药物目前已成为一线治疗药物。2017 年7 月10 日,礼来宣布FDA 已受理其乳腺癌新药Abemaciclib 的上市申请,同时Abemaciclib 被FDA 授予优先审评资格[5]。本文主要介绍Abemaciclib 的作用机制、药代动力学、临床试验及不良反应。

作用机制

细胞分裂的正常过程是通过细胞周期发生的,这是一系列经过高度调控的步骤,由特定的环素分子在分子水平上精心组织,与细胞依赖的激酶( CDKs) 相结合,在细胞周期的进展中,周期蛋白和CDK4 /6 在细胞周期中发挥重要作用[6]。Abemaciclib 在早期临床研究中对CDK4 和CDK6具有很强的活性7]。典型的细胞周期各阶段: G0( 静止期) 、G1( DNA 合成前期) 、S ( DNA 合成

期) 、G2( 分裂前期) 和M( 细胞分裂期) 。持续的慢性增殖和抑制生长抑制信号的能力是癌细胞的标志。因此,对细胞周期控制的理解可以为癌症治疗提供新的目标。CDK4 和CDK6 是控制这一生物过程的酶家族成员。这些蛋白质与D 型环素( cyclin-D) 相互作用,导致磷酸化反应和视网膜母细胞瘤( Rb) 肿瘤抑制蛋白最终失活[8]。CDKs 与cyclin-D 结合后,使Rb 蛋白磷酸化,进而释放E2F,促使细胞周期从G1期转换到S 期[9]。

临床前研究表明,抗雌激素药物在激素受体阳性( HR + ) 乳腺癌细胞的活性可能是通过减少环素的表现/活性和随后的Rb 磷酸化损伤而发生的。此外,另一项研究表明,在HR + 乳腺肿瘤中,对内分泌治疗的耐药性可能与环蛋白D1 过度表达和Rb 磷酸化有关。上述研究表明,针对CDK4 /6-D-Rb 路径的治疗方法可能在治疗乳腺癌( 特别是HR + 亚型) 方面有一定的作用[8]。

临床试验研究

(1) Ⅰ期临床试验一项Ⅰ期临床试验[13]纳入了224 例每天给予50 ~ 225 mg 或每12 h 给予75 ~ 275 mg Abemaciclib 的患者,并对4 012 个血样进行药代动力学分析。一个单室线性模型能够表明Abemaciclib 的药代动力学,在此模型中,血清白蛋白和碱性磷酸酶是唯一的重要变量。目前,还没有针对不同性别、年龄、体重的成人患者剂量调整的相关研究。

Shapiro 等[14]进行了一项1 期的剂量递增研究: 连续28 d 口服Abemaciclib。在这项研究中,1次/d 给药方案的最大耐受量未确定,而2 次/d 给药方案的最大耐受量为200 mg。接受200 mg bid的6 例患者中,有1 例患者出现严重乏力的不良反应; 而接受275 mg bid 的3 例患者中,有2 例出现严重乏力的不良反应。

(2)Ⅱ期临床试验此次礼来公司是根据MONARCH-1[16]和MONARCH-2[17]研究的数据和2 个适应证提交的上市申请,2个适应证分别是可以单药治疗之前接受过内分泌疗法和化疗的HR +、HER2-晚期转移性乳腺癌,以及联合氟维司群治疗接受内分泌疗法后疾病进展的HR +、HER2-晚期乳腺癌患者[18]。

MONARCH-1 是一项有关Abemaciclib 单药治疗的Ⅱ期临床研究,纳入了132 例经内分泌及化疗治疗后进展的HR + /HER2-转移性乳腺癌患者。2016 年6 月ASCO 会议上对该研究进行了口头报告,临床数据的最终分析显示,总缓解率( ORR) 为19. 7%,临床获益率( 患者获得CR、PR或SD 时间为6 个月及以上) 为42. 4%,中位无进展生存期( PFS) 为6 个月。MONARCH1 研究的数据表明,Abemaciclib 这一CDK4 /6 抑制剂能够有效抑制肿瘤生长,延长患者的生存时间,且耐受性较好[16]。

(3) Ⅲ期临床试验MONARCH-2 是一项随机、双盲、对照的Ⅲ期临床研究( 669 例) ,结果显示,对于接受内分泌治疗的HR + /HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者,与安慰剂联合氟维司群的方案比较,Abemaciclib 150 mg 2 次/d 联合氟维司群的给药方案能够明显提高总缓解率( ORR 48. 1%)和中位无进展生存期( PFS 16. 4 个月) ,并且具有足够的安全性。最常见的不良反应为腹泻、中性粒细胞减少、恶心和乏力。

一项随机、双盲、对照的Ⅲ期临床研究( 493例) - MONARCH-3[19],比较了Abemaciclib 联合阿那曲唑或来曲唑与安慰剂+ 阿那曲唑或来曲唑治疗没有接受全身治疗的HR + /HER2-局部区域复发或转移性乳腺癌的疗效。研究表明,该方案能明显提高总体有效率( ORR 59. 2%) ,且未达到中位无进展生存期,但是安慰剂组的中位无进展期为14. 7 个月。最常见的不良反应为腹泻,发生率高达81. 3%,但都是轻度不良反应; 常见的严重或威胁生命的不良反应有中性粒细胞减少( 21. 1%) 、腹泻( 9. 5%) 和白细胞减少( 7. 6%) 。因此,Abemaciclib 联合一种非甾体类芳香化酶抑制剂作为治疗方案是有效的,且耐受性较好。

三种CDK4/6抑制剂药物比较

目前上市的3 种CDK4 /6 抑制剂( Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib) 均具有较低的IC50值,且都能特异性抑制Rb 的活性[8]。目前的临床研究数据表明,Palbociclib 联合来曲唑用于绝经后ER + /HER2-的转移性乳腺癌的治疗,以及Palbociclib 联合氟维司群治疗晚期HR + /HER2-乳腺癌患者均取得较好的疗效,与来曲唑/氟维司群联合安慰剂的对照组相比,均能明显延长PFS[9]。FDA 批准Ribociclib 联合芳香化酶抑制剂( 如来曲唑) 作为治疗绝经期女性HR + /HER2-转移性/晚期乳腺癌患者的首选内分泌治疗[21]。

3 种药物的主要区别[8]: ①用法用量。Palbociclib125 mg qd,用3 周停1 周; Ribociclib 600 mgqd,用3 周停1 周; Abemaciclib 200 mg bid,连续使用。②单药治疗的总缓解率分别为Palbociclib( 6%) 、Ribociclib ( 3%) 、Abemaciclib ( 17%) 。③

中枢通透性: 仅Abemaciclib 能够通过血脑屏障。④主要不良反应区别: Abemaciclib 能够引起肌酐增加,而另外2 种无相关报道; Ribociclib 能够引起QT 间期延长,而另外2 种MK 无相关报道。

结论

综上所述,Abemaciclib 作为治疗乳腺癌的新药,无论是单药治疗还是与其他抗肿瘤药( 氟维司群、阿那曲唑、来曲唑) 联合治疗均能取得显著疗效,且耐受性好,安全性较高。

参考:王鑫璐,等,治疗乳腺癌新药———Abemaciclib。

送福利!

我司目前在开展乳腺癌多种临床试验,有需求的患者朋友扫码入群参加筛选。

临床招募群

其他癌种患者如治疗遇到困境,可通过找药宝典的问诊问药按钮提交病情,我们会为您提供综合国内外治疗方案的个性化治疗建议,如有合适试验参加也会积极推荐。

癌症可怕,但我们与您一同携手抗癌!

(0)

相关推荐