NCCN最新尿路肿瘤指南发布！免疫&靶向各显神威
一
一线治疗篇
两大进口PD-（L）1单抗挺进一线治疗，avelumab一线维持显妙用！
1、 顺铂耐受者首选方案：
（1）吉西他滨+顺铂，avelumab维持治疗（1类证据）
（2）DDMVAC+生长因子，avelumab维持治疗（1类证据）
2、 顺铂不耐受者
·首选方案：
（1）吉西他滨+卡铂，avelumab维持治疗
（2） 阿替利珠单抗（仅用于PD-L1阳性，或不论PD-L1状态都不耐受任何铂类化疗者）
（3）帕博利珠单抗（仅用于PD-L1阳性，或不论PD-L1状态都不耐受任何铂类化疗者）
·其他方案：
（1）吉西他滨
（2）吉西他滨+紫杉醇
对于肾功能比较好以及PS评分不错的患者，可行异环磷酰胺,阿霉素以及吉西他滨
PD-L1抑制剂Avelumab用于一线维持治疗，疗效显著
据JCO发布的论文显示，一项开放标签的1期临床试验显示该药的ORR为18.2%（n=44），其中有5例CR，3例PR。中位PFS和中位OS分别为11.6周和13.7周。3或4级治疗副反应发生率为6.8%（表1）。
图1 Avelumab的临床试验结果
据Lancet Oncology发布的一项汇总分析显示，在161例铂类化疗后Avelumab支持治疗的患者中，ORR为17%，CR率为6%，PR率为11%。3或4级整体治疗副反应发生率为8%，Avelumab治疗相关严重副反应发生率为8%（图1）。据此，Avelumab于FDA获批，作为一线维持治疗的首选方案。
图1 （A）全组中位OS （B）据PD-L1表达程度分组的中位OS
阿替利珠获批一、二线治疗铂类不耐受尿路上皮癌，大幅提升ORR
IMvigor-210，一项多中心的2期临床试验评估了阿替利珠单抗在转移性癌症中的疗效。铂类化疗后应用阿替利珠组与历史对照组相比，ORR分别为15% vs 10%（P= 0.0058）。3或4级治疗副反应发生率分别为16%和5%。并且试验未出现治疗所致的死亡事例，这显示了阿替利珠极好的耐受性。
随后进行的IMvigor-130试验表明，与铂类化疗相比，阿替利珠单抗用于一线单药治疗转移性尿路上皮癌会降低患者生存率。FDA据此限制阿替利珠单抗在用于一线治疗时，仅适用于PD-L1阳性，且不论PD-L1状态都不耐受任何铂类化疗者。（图2）
图2 试验的OS，PFS，DoR
二
二线治疗篇
五大进口PD-(L)1单抗坚守二线
1、 首选方案：
帕博利珠单抗（1类证据）
2、 推荐方案：
ICI——阿替利珠单抗，纳武利尤单抗，度伐利尤单抗，Avelumab
3、 其他方案：
（1） 紫杉醇/多西他赛
（2） 吉西他滨
帕博利珠多线获批，毒副反应更小
KEYNOTE-045，一项开放标签、随机的3期临床试验对比了帕博利珠单抗和化疗在晚期尿路上皮癌中的疗效。两组的中位OS分别为10.3 vs 7.4个月（P=0.002），两组的3、4、5级治疗副反应发生率为15% vs 49.4%。然而化疗组DoR为4.4个月，帕博利珠组则未达到试验DoR。（图3）
图3 KEYNOTE-045试验结果
KEYNOTE-052，一项多中心、单臂、2期临床试验评估了帕博利珠单抗在铂类不耐受的尿路上皮癌患者中的疗效。该试验纳入370例患者，最终ORR为24%，CR率为5%。3级或以上治疗相关副反应发生率为16%。（图4）
图4 KEYNOTE-052试验结果
而后期的KEYNOTE-361试验数据显示帕博利珠单抗在单药治疗时会降低生存率，这也促成了其于FDA获批时“仅用于PD-L1阳性，且不论PD-L1状态都不耐受任何铂类化疗者”的限定条件。
纳武利尤二线治疗PD-L1高表达型尿路上皮癌，OS可达11.3个月
CheckMate 275，一项多中心、单臂的2期临床试验，评估了铂类治疗后应用纳武利尤单抗的疗效，共纳入265名患者。总体ORR为19.6%（95%CI，15.0-24.9），3或4级治疗相关副反应发生率为18%，中位OS为8.74个月（95%CI）。PD-L1表达率<1%和≥1%组的OS分别为5.95 vs 11.3个月（图5）。据CheckMate 032，一项多中心、开放标签、多臂的1/2期临床试验显示，纳武利尤治疗复发的转移性尿路上皮癌其ORR为24%（95%CI，15.3%-35.4%），此结果不受PD-L1表达程度影响。在纳入试验的78名患者中，2人发生了5级治疗副反应，3或4级不良反应发生率为22%，此后扩充的随访试验表明纳武利尤单药治疗具有25.6%的相似ORR（95%CI，16.4%-36.8%），中位DoR为30.5个月。CheckMate试验是度伐利尤单抗于FDA获批的关键所在。
图5 CheckMate 275试验结果
度伐利尤获批二线治疗！PD-L1高表达亚组ORR明显提升
据JAMA Oncology的一篇文章报道，一项开放标签的1/2期临床试验评估了度伐利尤单抗治疗局晚期/转移性尿路上皮癌的安全性和疗效。该试验纳入了191名患者，总体ORR为17.8%，其中PD-L1高表达组为27.6%、PD-L1阴性或低表达组则为5.1%。中位OS为18.2个月，3或4级治疗副反应发生率为6.8%（图6）
图6 度伐利尤临床试验结果
一线免疫治疗后的，二线可选厄达替尼
1、 顺铂不耐受且未经化疗者首选方案：
吉西他滨+卡铂
2、 其他推荐方案：
（1） 厄达替尼
（2） 紫杉醇/多西他赛
（3） 吉西他滨
3、 顺铂耐受且未经化疗者首选方案：
（1） 吉西他滨+顺铂
（2） DDMVAC+生长因子
可喜！厄达替尼多线获批，用于治疗FGFR突变型患者
厄达替尼是一种泛FGFR抑制剂，发表于NEJM的一篇文章介绍了一项开放标签的2期临床试验，对了铂类化疗后应用厄达替尼vs未经化疗但已接受免疫治疗后应用厄达替尼的疗效，两组的ORR分别为40%（95%CI，31%-50%）vs 59%。化疗后应用厄达替尼组的CR率为3%，PR率为37%。化疗不耐受组的中位PFS和中位OS分别为5.5和13.8个月，3级以上治疗副反应发生率为46%，13%的患者因无法耐受副反应而终止厄达替尼治疗。据此，FDA多线批准厄达替尼用于铂类化疗难治，或者携FGFR2/3基因突变的转移性尿路上皮癌患者。（图7）
图7 厄达替尼临床试验结果
三
≥三线治疗篇
1、首选方案：
（1）Enfortumab vedotin
（2）厄达替尼
2、其他推荐方案
（1）吉西他滨
（2）紫杉醇/多西他赛
（3）异环磷酰胺，阿霉素，吉西他滨
（4）吉西他滨+紫杉醇
（5）吉西他滨+顺铂
（6）DDMVAC+生长因子
Enfortumab vedotin获批后线治疗，CR率可达12%
Enfortumab vedotin是一种Nectin-1介导的抗体药物结合物。EV-201，一项全球、单臂2期临床试验评估了该药在接受过化疗+PD-1/PD-L1免疫治疗的转移性尿路上皮癌患者中的疗效，共纳入患者125人。实验最终的ORR为44%（95%CI，35.1%-53.2%），其中CR率为12%。中位DoR为7.5个月，3级以上毒副反应发生率为54%。
四
围术期化疗（新辅助/辅助）篇
1、首选方案：
（1）3~4轮的DDMVAC（剂量密集的甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素、顺铂）+生长因子
（2）4轮的吉西他滨+顺铂
2、其他推荐方案：
3轮的CMV（顺铂、甲氨蝶呤、长春花碱）
参考文献：
1、 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology，Bladder Cancer，version 6.2020—July 16，2020
2、 Avelumab, an Anti-Programmed Death-Ligand 1 Antibody, In Patients With Refractory Metastatic Urothelial Carcinoma: Results From a Multicenter, Phase Ib Study
3、 Efficacy and Safety of Durvalumab in Locally Advanced or Metastatic Urothelial CarcinomaUpdated Results From a Phase 1/2 Open-label Study
4、 Efficacy and Safety of Durvalumab in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma
5、 Nivolumab Alone and With Ipilimumab in Previously Treated Metastatic Urothelial Carcinoma: CheckMate 032 Nivolumab 1 mg/kg Plus Ipilimumab 3 mg/kg Expansion Cohort Results
6、 Atezolizumab in Platinum-treated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: Clinical Experience from an Expanded Access Study in the United States
7、 Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial
8、 Primary Results from SAUL, a Multinational Single-arm Safety Study of Atezolizumab Therapy for Locally Advanced or Metastatic Urothelial or Nonurothelial Carcinoma of the Urinary Tract
9、 Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial
10、 Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032): a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase 1/2 trial
11、 Pivotal Trial of Enfortumab Vedotin in Urothelial Carcinoma After Platinum and Anti-Programmed Death 1/Programmed Death Ligand 1 Therapy
12、 Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma
13、 Randomized phase III KEYNOTE-045 trial of pembrolizumab versus paclitaxel, docetaxel, or vinflunine in recurrent advanced urothelial cancer: results of >2 years of follow-up
14、 First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study
15、 Atezolizumab in platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma: post-progression outcomes from the phase II IMvigor210 study
16、 Atezolizumab versus chemotherapy in patients with platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (IMvigor211): a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial
17、 Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma
18、 Avelumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum failure (JAVELIN Solid Tumor): pooled results from two expansion cohorts of an open-label, phase 1 trial
声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。
文章转载、媒体合作请联系小编：p88128812