一文概述！病毒性肺炎全攻略

2021-08-20我有一支去甲肾原创：慢慢学重症仅供医学专业人士阅读参考

1.摘要成人社区获得性重症呼吸系统疾病有17-53%是由病毒感染引起的（respiratory viral infections，RVIs）。随着分子生物学技术的发展，这些病原体越来越多的被发现、认识。同时，一些动物源性的冠状病毒比如SARS、MERS和2019-nCOV病毒也被区分、鉴别出来。如果病毒感染引起严重低氧血症，那么就需要收入到ICU进行治疗。奥司他韦作为一种神经氨酸酶抑制剂，是治疗流感最常用的药物。目前针对其他严重的呼吸道病毒感染，没有特效药物。有一些辅助的治疗药物，比如大环内酯类药物、糖皮质激素、环氧酶-2抑制剂、西罗莫司（免疫抑制剂）、他汀类药物、免疫血浆和VitC，但是这些治疗方法在现有的状态下无法形成推荐。对于严重的呼吸道病毒感染来说，最主要的治疗方法还是支持治疗。严重的RVIs可以引起低氧血症，需要无创通气，但对于这类患者来说，无创通气很容易就会发展成气管插管、有创通气。目前对于这类病人的救治，仍需要进一步研究。2.介绍得益于分子生物技术的发展，目前发现，呼吸系统危重疾病患者中越来越多的是由病毒感染引起的，比例可以高达53%。常见的致病病毒包括：流感A型病毒和流感B型病毒、微小核糖核酸病毒（鼻病毒、肠病毒）、人类冠状病毒、呼吸道合胞病毒、人类MPV病毒、副流感病毒、腺病毒。新发现的病毒包括动物来源的冠状病毒，比如SARS病毒、MERS病毒（中东呼吸综合征病毒）和2019 nCov病毒（新型冠状病毒）。有时候难以确认呼吸系统症状是否由病毒引起，这是因为：（1）即便是鉴别出来病原菌，但患者可能是无症状的或者轻症的；（2）即便是有感染，患者的上呼吸道标本也可能无法鉴别出病毒性病原学；（3）患者可能合并有细菌感染、真菌感染，导致诊断更加困难。但是可以明确的是，大部分病毒本身就可以引起严重的病变，尤其是对于高龄患者、基础疾病较多的患者来说。对于健康青年，有时候也会出现严重病变。病毒感染容易出现继发的其他病原体的感染。表格：各种呼吸道病原学病毒流行病学传播途径常见的呼吸道病毒流感A型病毒（甲流）流感B型病毒（乙流）只有流感病毒A型引起过大流行；季节性流行；容易引起肺外并发症：心肌损伤、心肌炎、横纹肌溶解、肾衰竭、脑病。飞沫传播微小核糖核酸病毒（鼻病毒、肠病毒）严重呼吸道感染常见飞沫传播人类冠状病毒高龄患者、基础疾病较多的患者容易出现重症病例接触传播呼吸道合胞病毒接触传播人类MPV病毒接触传播副流感病毒接触传播腺病毒飞沫传播接触传播不常见的呼吸道病毒禽流感病毒（H5N1、H7N9）东南亚、东亚多发；有活禽或活禽市场暴露史空气传播接触传播中东冠状病毒（MERS）阿拉伯半岛多发有单峰骆驼接触史医院救治可以传给医务人员空气传播接触传播SARS冠状病毒2004年后无病历报道空气传播飞沫传播2019冠状病毒新发病毒，目前多个国家有病历空气传播接触传播飞沫传播麻疹病毒有典型皮疹免疫抑制患者可出现严重巨细胞肺炎而不伴有皮疹空气传播汉坦病毒接触内齿类动物排泄物，尤其是打扫房间的时候见左侧水痘-带状病毒有典型皮疹空气传播接触传播3.抗病毒治疗目前没有明确的有效的抗病毒药物，有一些参考药物，罗列如下。机制病毒方式应用金刚烷胺M2阻断剂A型流感口服无推荐金刚乙胺M2阻断剂A型流感口服无推荐奥司他韦神经氨酸酶抑制剂A型流感B型流感口服肾功能损伤需要调整剂量；轻中度肝功能损伤无需调整剂量；扎那米韦神经氨酸酶抑制剂A型流感B型流感静脉用药雾化静脉使用和奥司他韦效果类似；欧洲医学会批准使用；帕拉米韦神经氨酸酶抑制剂A型流感B型流感静脉效果和奥司他韦类似美国FDA和欧洲EMA批准使用拉里米韦神经氨酸酶抑制剂A型流感B型流感吸入长效仅仅日本批准法匹拉韦聚合酶抑制剂A型流感B型流感其他RNA病毒口服研究中仅仅日本使用巴洛沙韦聚合酶抑制剂A型流感B型流感口服研究中美国、日本等国家批准使用硝唑尼特不明流感和RVIs口服无推荐病毒唑利巴韦林广谱机制尚不明确呼吸道合胞病毒；疱疹病毒流感病毒吸入口服静脉雾化效果不明确；不建议和干扰素一起使用；存在致畸性；雾化的时候容易引起空气内污染，影响医务人员西多福韦DNA聚合酶抑制剂腺病毒静脉使用较少阿昔洛韦DNA聚合酶抑制剂VZV（水痘-带着疱疹）；HSV（单纯疱疹）静脉口服VZV（水痘-带状疱疹病毒）时候静脉使用3.1神经氨酸酶抑制剂在所有的神经氨酸酶抑制剂（NAIs）中，奥司他韦应用最广。一项关于HIN1感染的临床meta分析显示，采用NAI进行治疗（几乎都是奥司他韦）能够降低死亡率，而且治疗越早效果越好。如果在症状出现2天内进行治疗，病死率会进一步下降。另一项观察性研究表明，H5NI的流行性感冒在呼吸衰竭之前采用奥司他韦治疗，也能够降低死亡率。总结来讲，采用奥司他韦治疗甲流（infuenza A），越早越好。目前，IDSA指南建议，对于所有的流感患者，无论疾病严重程度，均使用奥司他韦进行治疗。加大奥司他韦的剂量并不能改善流行性感冒患者的预后。一项研究表明，双倍剂量的奥司他韦并不能改善流感患者病毒学和临床终点事件。目前IDSA并不建议在治疗季节性流感的时候，加大奥司他韦的剂量。奥司他韦的治疗周期一般是5天，但对于重症病人比如合并了ARDS、免疫功能缺陷、重症肺炎的，治疗周期可以延长到10天。目前已经明确，对于HIN1感染来说，重症患者下呼吸道病毒清理较慢，治疗周期可以适当延长。需要担心的是，有一些患者身上，奥司他韦效果很差，有耐药的表现，这部分患者病毒存在时间较长、死亡率较高。对于机械通气患者，可以使用扎那米韦雾化，但商业复方制剂因为含有乳糖，会堵塞气道。帕拉米韦是FDA批准的唯一一个静脉抗流感药物。静脉的扎那米韦已经被欧洲批准使用。这些药物和奥司他韦效果类似。目前只有一个研究表明，大剂量静脉使用扎那米韦能够改善ICU流感患者的预后。对于奥司他韦耐药的一些流感来说，扎那米韦也有效果；因此，当流感病毒对其他药物耐药的时候，或病情较为严重的时候，可以使用扎那米韦进行治疗。3.2巴洛沙韦（Baloxavir）一项III期临床实验表明，相对于安慰剂来说，巴洛沙韦能够很好的控制流感的症状。相对于奥司他韦来说，巴洛沙韦能够减少病毒复制。对于目前药物耐药的病毒，可以使用巴洛沙韦进行治疗。但是，单独采用巴洛沙韦进行治疗的时候，很容易出现耐药情况，使得治疗敏感性降低。目前巴洛沙韦的药代动力学等参数还在研究之中，仍需要进一步的实验来确认巴洛沙韦的最佳剂量。目前巴洛沙韦被美国、日被以及其他十个国家批准使用。4.额外的药物有一些药物能够调节机体免疫反应，因而可以用来治疗病毒性感染。这些药物包括：大环内酯类药物、糖皮质激素、COX-2抑制剂、西罗莫司（免疫抑制剂）、他汀类药物、大剂量的VitC。目前这些药物不能作为治疗的选择，除非临床上出现了相应的指征。4.1大环内酯类药物大环内酯类药物具有潜在的抗炎作用和抗病毒作用。已经有研究来探索其用来治疗呼吸系统病毒感染的效果，但结果参差不齐。一项RCT研究表明，联合使用克拉霉素、萘普生、奥司他韦能够降低死亡率，缩短住院时间。另外一项多中心观察性研究表明，大环内酯类药物能够提高甲流患者的生存率。对于中东呼吸综合征患者来说，大环内酯类并不能够降低90天病死率、不能加快病毒的清除。目前还有一些相关的研究正在进行中。4.2糖皮质激素关于呼吸系统病毒感染糖皮质激素使用情况的研究基本上是观察性的。有一些实验表明，糖皮质激素的应用和死亡率、细菌感染、真菌感染、抗病毒药物耐药等相关。一个纳入607患者的研究表明，糖皮质激素不能增加病死率。IDSA不建议流行性感冒的时候使用糖皮质激素，除非临床上出现其他适应症。对于呼吸道合胞病毒感染，糖皮质激素治疗不能改变病毒负荷、病毒清除情况、细胞因子数量、淋巴细胞数量等。对于SARS患者来说，早期使用糖皮质激素增加了病毒负荷。对于MERS患者来说，糖皮质激素并不能改善90天的病死率，但能够延缓病毒的清除。4.3环氧酶2抑制剂（COX-2抑制剂）严重流感的时候，环氧酶2抑制剂能够调节促炎反应。有研究表明，塞来昔布联合奥司他韦能够降低死亡率、改善细胞因子水平，但不能降低病毒数量。研究表明，塞来昔布的使用是安全的，没有发现并发症增加。4.4西罗莫司西罗莫司联合奥司他韦治疗严重流感的效果不肯定，动物实验结果各异。西罗莫司能够抑制免疫反应。一个小的RCT研究发现，对于重症呼吸系统病毒感染、接受机械通气的甲流患者来说，西罗莫司能够改善氧合、降低MODS发生率、加速病毒清除、缩短机械通气时间。还有一些相关研究仍在进行中。4.5他汀类药物他汀类药物具有潜在的抗炎作用，因此有人建议作为流感的附加治疗。但是大量的临床试验并没能够证实他汀类药物能够改善临床结局。ARDS的患者可以被分为高炎症反应组和低炎症反应组，对于高炎症反应组的ARDS患者来说，辛伐他汀能够提高临床预后。但是对于严重呼吸系统病毒感染来说，仍需要进一步的实验来证实他汀类药物能否改善预后。4.6免疫疗法免疫疗法治疗流感的研究结果不一。一项小型的RCT研究表明，使用富含特异性病毒抗体的免疫球蛋白能够降低患者的病毒负荷、降低死亡率。但FLU-IVIG RCT研究没能够发现免疫球蛋白治疗流感能够改善整体预后。一项抗病毒血浆治疗流感的研究因为前期结果没有益处而被终止。以上研究表明，多克隆抗体疗法治疗结节性流感效果不显著。4.7维生素CCITRIS-ALI试验表明，96小时适应VitC治疗脓毒症和ARDS不能改善器官功能评分、不改变炎症因子水平、不改变血管损伤情况。但是，最终的死亡率却有所降低。目前仍缺少VitC治疗呼吸系统病毒感染的证据。5.抗生素疗法病毒感染患者容易出现混合感染。流感性肺炎患者合并金黄色葡萄球菌感染很常见，而且这种混合感染很致命。2019 ATS/IDSA指南建议，对于社区获得性肺炎患者来说，即便是流感监测阳性，也要进行抗细菌治疗。指南罗列出了何时进行抗MRSA治疗，何时抗铜绿假单胞菌治疗，而且建议针对性降阶梯治疗。临床医生同时应当注意盯防侵袭性真菌感染，尤其是高危患者。需要知道的是，流感患者合并曲霉感染中，有30%发病之前是健康的。6.支持治疗严重的呼吸系统病毒感染的患者可以出现肺炎、ARDS、心功能不全、慢性肺部疾病急性加重，从而出现急性低氧血症、呼吸衰竭；需要知道的是，这一部分患者很少出现高碳酸血症。有很多的ARDS是由病毒感染所致的。ARDS和RVIs所致的肺炎病理生理上具有相似性。因此，目前关于ARDS的治疗方法可以用于RVIs，但有时候需要调整。6.1无创通气无创通气治疗RVIs数据有限。COPD急性发作、心源性肺水肿患者合并RVIs可以使用无创通气，这时候无创通气能够减少气管插管的概率、降低有创通气的并发症。但是无创通气应用于那些合并低氧血症的重症RVI效果并不明确。观察性研究表明，对于重症H1N1患者来说，有研究表明，无创通气失败率可达85%。一项多中心研究表明，对于重症流感患者来说，如果出现低氧血症，采用无创治疗的这部分患者， 56.8%的需要改用气管插管、有创通气。SOFA≥ 5的患者无创失败概率更高。而且，无创失败的患者ICU住院时间更长。有研究表明，无创通气对于SARS有效，但这种通气方法容易引起医务人员的感染。对于MERS来说，无创通气患者改成有创通气的比例高达92.4%。基于目前的证据，对于重症RVI来说，无创通气仅仅适用于特定患者，而且是早期阶段、轻度低氧血症的患者。对于休克、多脏衰的患者来说，无创通气可能能够延缓有创通气的时间，但却无法避免这类患者最终接受气管插管、有创通气。6.2高流量鼻导管吸氧对于急性低氧患者来说，可以使用高流量氧疗来避免气管插管。一项研究证明，常规氧疗、高流量氧疗、无创通气三者对比，最终接受气管插管的患者数目上不具有统计学差异，但90天死亡率中，高流量氧疗更有优势。甲流引起的重症RVI患者中，高流量氧疗能够避免45%的气管插管。但需要明确的是，几乎所有的休克患者、更加严重的患者最终都接受了插管。6.3气管插管有创通气由重症RVI引起的ARDS患者，如果气管插管，需要进行保护性肺通气策略，也就是需要进行小潮气量（6ml/kg）、平台压＜30-35cmH20。一项纳入2299患者的meta分析发现，稍高的PEEP能够改善ARDS患者的生存率。临床操作中需要去滴定最佳PEEP来保证最佳氧合，这对于大部分患者是合适的。6.4高频震荡通气高频震荡通气潮气量小、气道压相对高。对于重症甲流患者（H1N1），高频震荡通气是一种挽救性治疗措施。有两个随机对照研究表明，对于中重度ARDS来说，高频震荡通气并不改善预后。一个meta分析发现，高频震荡通气的疗效取决于患者低氧血症的严重性，对于中重度患者来说，高频震荡通气是有害的。综上所述，高频振荡通气只是可以作为一种挽救性治疗措施。6.5俯卧位多中心RCT试验表明，早期俯卧位治疗（每次至少16小时）能够降低重度ARDS的病死率（氧合指数＜150mmHg，吸入氧浓度≥60%，PEEP≥5cmH2O，潮气量6ml/kg）。禽流感患者（H7N9）俯卧位通气能够改善氧合，减少二氧化碳潴留。6.6肌松药一项研究证明，对于重度ARDS患者来说，早期使用肌松药能够提高90天病死率，缩短呼吸机使用时间，而不增加肌无力情况。但最近的一个大型研究表明，对于中重度ARDS来说，相比于轻镇静来说，持续输注阿曲库铵并不能降低90天病死率。6.7体外膜氧合技术（ECMO）最新的RCT实验表明，对于重度的ARDS患者来说，体外膜氧合技术并不能降低60天病死率。另外一个观察性研究表明，甲流（H1N1）引起的ARDS患者如果在一个ECMO中心接受治疗，那么病死率会下降。对于MERS患者来说，ECMO也能够提高生存率。如果患者的器官功能衰竭较少、发病期基础病较少，ECMO能够改善预后。对于其他氧合方法无效的患者且潜在优势大于劣势的患者，可以使用ECMO进行治疗。7.心脏功能管理对于重度RVI伴休克的患者来说，及时、足够的液体复苏相当重要。但是对于ARDS患者来说，限制性液体策略能够改善肺功能、缩短机械通气的时间，而且并不增加肺外器官衰竭的概率。激进的液体治疗方案也可能会影响心室功能。流感患者心肌损伤其实很常见，它可以导致心肌炎、心肌感染；这些患者可以出现心室功能紊乱，包括左心室和右心室。因此，临床医生需要仔细评估患者的液体反应性，明确心室的大小和功能。心肌炎会增加血管活性药物使用时间，增加病死率，这类患者往往更需要接受ECMO等支持治疗。8.院内感染管理病毒性感染有一定的传染性，医护人员需要进行积极的防护。对于重度的RVI来说，需要盯防飞沫传播和接触传播。表格一已经描述了各种病毒的传播途径。临床上进行气管插管、纤支镜检查、气管切开、吸痰等操作的时候，就会有感染的风险，因为这些操作可以诱导气溶胶的产生；推荐这个时候佩戴N95口罩、手套、护目镜、防护服。密闭式吸痰管可以减少气溶胶的产生。RCT试验表明，N95口罩和普通医用口罩相比，院外的防护效果是类似的。不能采用这一研究结果，因为院内气溶胶产生的概率更高。不推荐医务人员使用布口罩。其他的防护方法包括：注射流感疫苗、对病人进行标准预防、加强手卫生。仅供医学人士参考