复发性肾综MCD的抗CD80治疗

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(教学病例

23岁白人男性,2006年出现大量蛋白尿、低蛋白血症和水肿,诊断为肾病综合征。无肾病家族史,既往有甲状腺功能减退症、脱发、指甲不良和无精子症。抗核抗体、抗双链DNA抗体阴性,补体正常。做肾活检,免疫荧光显示IgM 沉积呈弱阳性,其余为阴性。光镜下发现37个肾小球,无全球或节段硬化,系膜基质和细胞没有增生,小球形态基本正常。电镜下有副系膜区偶尔见电子致密沉积物,足突有弥漫融合。诊断为轻微病变(MCD)。

· 开始强的松(60 mg/d)治疗几天后,蛋白尿得到缓解,在4个月的强的松减量期间出现2次复发。鉴于患者有激素依赖,开始使用霉酚酸酯,由于缺乏治疗效果,改用他克莫司。患者对他克莫司(3mg Bid)反应良好,逐渐减少强的松计量,并持续缓解。降低他克莫司剂量的努力导致疾病复发。蛋白尿在开始泼尼松(60 mg/d)后几天内得到缓解,尽管在 4 个月的泼尼松减量期间他出现了 2 次复发。鉴于他的类固醇依赖模式,霉酚酸酯开始作为类固醇保留剂。由于缺乏治疗效果,最终改用他克莫司。他对他克莫司(3 mg Bid)反应良好,最终逐渐减少泼尼松,并持续缓解。但一旦降低他克莫司剂量,就会导致复发

· 2011年9月再次复发,在使用强的松60 mg/d 后蛋白尿缓解,数周内再次复发,有蛋白尿(10 g/d)、低蛋白血症 (1 g/dl) 和全身水肿,并有AKI(Scr 1.5 mg/dl)和高钾血症(6.8 mEq/l)。总胆固醇 477 mg/dl,LDL 352 mg/dl,HDL 94 mg/dl,甘油三酯 213 mg/dl。患者未接受降脂治疗,给与静脉注射甲基强的松龙 125 mg/d,同时接受急性高钾血症的标准治疗,他克莫司和ACEI暂时停用。AKI 和高钾血症有所改善,但血清白蛋白<1.0 g/dl,尿蛋白/肌酐为 12.8。患者重新开始服用他克莫司(目标谷值 6–9 ng/ml)和强的松 (60 mg,qd)

· 尽管在3.5个月内强的松减至40 mg/d,体内他克莫司水平稳定,但患者复发后仍不能完全缓解。于2012年2月做第二次肾活检以排除FSGS,当时Scr  0.8 mg/dl,白蛋白 2.2 g/dl,尿蛋白/肌酐比 2.5

1

荧光

C1q ±, 其余为阴性

2

光镜

4个肾小球,肾小球基本正常,大约有 10% 的间质纤维化和小管萎缩

3

电镜

系膜区有散在的电子致密物沉积,部分足突消失伴微绒毛形成

Q

诊断与鉴别诊断?

诊断与随访

诊断:

MCD,FSGS仍无法排除

随访

· 2012年8月,在使用强的松 30 mg/d 和他克莫司后达到缓解。血清白蛋白升至3.7 g/dl,尿蛋白/肌酐降至 0.1

· 2012年8月至9月期间,强的松逐渐减量至20 mg/d 时,再次复发,但剂量增加至 40 mg/d 后完全缓解,再次逐渐减量强的松

· 患者缓解期间测量尿 CD80 为 97 ng/g creatinine,2012年11月2日开始接受阿巴西普 ( CTLA-4 IgG1,750 mg,为CD80 阻滞剂) 治疗,2周后重复1次 X 2,然后改为每月一次

· 自阿巴西普开始使用以来,患者在 2015年5月仅发生过 1 次复发,而且是由于他错过了每月的阿巴西普治疗。在接下来的一个月重新开始使用阿巴西普,加上增加强的松到 30 mg/d,数周内再次缓解。之后强的松和他克莫司的剂量逐渐减少到 10 30 mg/d 和 1 mg/d毫克,没有再复发。偶尔有短暂的、自限性的轻度蛋白尿发作,每次都是由上呼吸道感染引起,不需要重复增加强的松剂量(蛋白尿变化与治疗的相关性,如下图)

· 自使用阿巴西普以来,除每年有1-2次轻度上呼吸道感染外,耐受性良好。最后一次实验室检查显示总胆固醇 150 mg/dl,LDL 87 mg/dl,HDL 49 mg/dl 和甘油三酯 71 mg/dl

CD80与MCD

· CD80(也称为 B7-1)是一种在足细胞上表达的跨膜蛋白,也表达于抗原呈递细胞 (APC) 上。CD80 与Foxp3 T 调节细胞 (Treg) 膜上表达的 CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte-associated- 4)结合, 可以终止 T 细胞反应。T细胞细胞因子如 IL-13 和聚肌苷酸:聚胞苷酸也可以诱导 足细胞上CD80 的表达

· 小鼠注射LPS 会导致足细胞上 CD80 表达增加、足突融合和出现蛋白尿。CD80 敲除小鼠注射LPS 后没有观察到这样的表现。此外,免疫缺陷 小鼠注射LPS 后仍会出现蛋白尿,因此表明蛋白尿可以独立于 T 细胞外发生

· 与正常对照和其他肾小球病(例如FSGS)相比,MCD 患者的尿 CD80增加,尤其是复发的患者。蛋白印迹显示尿液中 CD80 的分子量为 53 kDa,属于细胞膜脱落的全段 CD80,而循环中可溶性 CD80为 23-kDa ,后者是循环 B 细胞分泌

· 部分研究显示MCD复发的病人,足细胞上表达CD80(见下图)

· 国内有研究显示,肾病综合征的儿童,如果尿CD80浓度高的患者对免疫抑制治疗反应好,预后更佳(见下图)

· 阿巴西普(细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4-免疫球蛋白融合蛋白 (CTLA-4-Ig))是一种共刺激抑制剂,靶向抑制CD80, 已有多篇报道用于治疗复发性、激素依赖型 MCD

· 加利昔单抗(Galiximab) 是一种抗 CD80 单克隆抗体, 已被用于治疗血液系统恶性肿瘤, 但从未在肾病患者身上进行过测试

上期发散性思维的问题

哪些因素是免疫检查点抑制剂相关AKI的危险因素

回答

危险因素

· 较低的基线eGFR

· 使用质子泵抑制剂 (PPI)

· 存在肾外免疫相关不良事件

本期发散性思维:

肾活检组织中如何鉴别诊断MCD与未切到病变的FSGS?

参考文献

1. Kidney Int Rep. 2019 May 31;4(9):1349-1353

2. Pediatr Nephrol. 2016 Dec;31(12):2179-2189

3. Pediatr Nephrol. 2018 Jul;33(7):1183-1187

By 肾世风云·Haiyang

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