乙肝在研新药GS

2020美国肝病年会上（AASLD2020），吉利德科学研究人员发表了口服TLR8激动剂Selgantolimod(GS-9688）24周治疗安全性有效性结论（第2期临床研究）。研究结果表明，单周给药1次GS-9688，连续24周口服3毫克剂量符合安全性和耐受性，但在治疗24周结束后，没有1名受试者乙肝表面抗原下降达到临床治疗终点。

乙肝在研新药GS-9688，24周终点，未见1名表面抗原清除

汇聚全球各地肝病领域临床医生或研究人员，以线上虚拟会议方式，将最新研究进展发布在AASLD 2020年会上。其中，吉利德科学的靶向先天免疫途径靶点开发研究药物Selgantolimod(GS-9688）较为受到行业内外关注。GS-9688为一种口服选择性小分子toll样受体8（TLR8）激动剂，最新发布的是治疗24周的安全性、耐受性以及抗病毒的第2期临床试验内容。

值得注意的是，这项II期研究主要在病毒血症患者中进行，受试者按照随机2:2:1口服Selgantolimod(GS-9688），分为3毫克组、1.5毫克组以及安慰剂组，每周给药1次，且联用富马酸替诺福韦艾拉酚胺（国内名称：富马酸丙酚替诺福韦 TAF），以治疗24周为终点。在人们最关注的乙肝表面抗原降幅方面，这也是第2期临床的主要治疗终点，研究人员将关注所有受试者，自给药后至第24周时，乙肝表面抗原从基线下降大于或等于1 log10IU/mL的受试者比例。

次要治疗终点是治疗24周期间，HBV- DNA小于20 IU/mL的受试者比例；血清乙肝表面抗原变化；药效学中的IL-12p40和IL-1RA等变化。安全性主要监测不良事件发生率和实验室异常。研究结果表明，参与到本研究共有67名慢性乙肝患者，其中39名患者是乙肝e抗原阳性者（大三阳），他们被随机分配到上述研究当中。亚洲人占总受试者比例为98%，男性占比58%，中位年龄是47（35–54）岁；

乙肝表面抗原是4.1（3.5-4.7）log10 IU/mL，HBV- DNA为7.5（5.4-8.3）log10 IU/mL。在首日给予研究药物Selgantolimod(GS-9688）之后的4小时，研究人员关注3毫克组、1.5毫克组以及安慰剂组的细胞因子，呈现剂量依赖性减少；药效学（PD）标志物中的IL-12p40中位数增加分别是5.4（3.7-7.3）pg / mL、3.3（2.3-4.9）pg / mL和1.0（1.0-1.1）pg / mL。

治疗24周内，研究人员未观察因持续服用同一种药物而产生的药物反应。安全性方面，3毫克组、1.5毫克和安慰剂组中的受试者，发生不良事件为3级比例分别是0%、0%、7.7%。但是，在治疗24周完成时，未见到1名参与者的乙肝表面抗原下降大于或等于1 log 10IU / mL，即本研究第2期结束时，没有1名慢性乙肝受试者实现乙肝表面抗原清除，研究结果未达到主要治疗终点（有效性方面）。

相比安慰对组中，给予研究药物Selgantolimod(GS-9688）的3毫克组和1.5毫克组中，有3名慢性乙肝患者，占本研究人数比例为6%，他们的乙肝表面抗原水平下降大于或等于0.5 log10 IU/mL。e抗原平均降幅方面，治疗第24周相比基线，3毫克组降幅为-0.22（0.34）log10 IU/mL、1.5毫克组降幅为-0.28（0.38）log10 IU/mL、安慰剂组降幅为0.02（0.19）log10 IU/mL。

治疗第24周时，3毫克组的HBV-DNA小于20 IU/mL的受试者比例是37.5％，1.5毫克组HBV-DNA小于20 IU/mL的受试者比例是32.1％，安慰剂组的HBV-DNA小于20 IU/mL的受试者比例是33.3％，提示给予GS-9688和安慰剂时，对3个组之间的HBV-DNA影响相似。目前，研究人员正在进行治疗第48周的随访观察中。

小番健康结语：GS-9688是基于靶向先天免疫途径药物，主要原理为通过激活慢性乙肝患者先天免疫防御系统，以实现抗病毒作用。本研究为2020年美国肝病研究年会上公布的治疗24周结束时的该药第2期临床试验数据，主要为安全性和有效性数据。简单概括本研究内容：按照每周1次，给药GS-9688（口服用药）符合安全性和耐受性，并能够诱发部分慢性乙肝患者表面抗原下降。

目前该药正在进行治疗第48周的随访工作，总体上，伴随着不同剂量依赖性药效学变化，没有发生和持续服用同一种药物的快速药物反应，研究结果提示，GS-9688可能支持和其他药物进行联合使用以进行探索性评估（2020年美国肝病研究年会11月-16日，美国吉利德科学研究人员公布CHB治疗24周安全性及有效性的II期研究）。