二甲双胍作为“神药”的一员，每次都有新的临床治疗作用陆续被发现。它的好兄弟——百年老药「阿司匹林」也不甘落后！阿司匹林也在全球拥有一帮医生粉丝，它的传奇历史，几乎和人类文明一样漫长。最近，阿司匹林临床疗效除了解热、镇痛、消炎等作用之外，又被发现一新大陆！
2020年1月6日，美国德州贝勒大学医学中心、希望之城国家医疗中心的研究人员在《Carcinogenesis》杂志发表了题为“A comprehensive in vivo and mathematic modeling-based kinetic characterization for aspirin-induced chemoprevention in colorectal cancer”的研究论文。该研究首次使用体内实验全面系统地评估了阿司匹林的抗肿瘤形成特性，并建立三维数学模型，从而证实了阿司匹林可以通过抑制肿瘤细胞增殖和诱导凋亡，显著减弱肿瘤生长和抑制结直肠癌复发。结直肠癌（CRC）是胃肠道中常见的恶性肿瘤，早期症状不明显，随着癌肿的增大而表现排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状，晚期则表现贫血、体重减轻等全身症状。其发病率和病死率在消化系统恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌和原发性肝癌。阿司匹林是一种非甾体类抗炎药，经近百年的临床实践，它也慢慢发展成一种“神药”，不仅可以止疼、退热、预防心血管或脑血管疾病，现在看来，它确实可以抑制结直肠癌。
震惊！阿司匹林作为百年老药，竟有这样的奥秘刚刚被探索出来！让我们跟随小狗阅读的文献解读一起来了解下：2018年，哈佛医学院团队在JAMA Oncology的一项临床研究表明：每周1片阿司匹林可有效预防结直肠癌。另外的研究表明：服用阿司匹林可降低Lynch综合征患者发生结直肠癌的风险，却并不能显著减少家族性腺瘤性息肉病(FAP)。然而，阿司匹林摄入量如果控制不好，反而会增加很多与之相关的并发症风险，如胃肠粘膜出血或脑出血。因此该研究的主要目的是为了确定阿司匹林应用于结直肠癌防治的最佳剂量和治疗时间。
阿司匹林以剂量依赖方式诱导结直肠癌细胞凋亡，并依靠PIK3CA突变在体外发挥多种抗结直肠癌增殖作用。研究人员首先进行了一系列的体外实验，向4种具有不同遗传背景的结直肠癌细胞系PIK3CA突变细胞系（HCT116和HT29）和PIK3CA野生型细胞系（SW480和LoVo）中分别用1、2.5和5 mM的阿司匹林处理。结果发现：无论遗传背景是哪一种细胞系，阿司匹林均以剂量依赖性方式诱导结直肠细胞系凋亡，而非细胞坏死，具体表现为凋亡激活蛋白Bax表达上调，抗凋亡基因Bcl2和Bcl-xl的表达下调。
阿司匹林在异种移植动物模型中剂量依赖性地抑制肿瘤生长。接下来，研究人员建立了HCT116、HT29、SW480和LoVo4种遗传背景的细胞系异种移植动物模型，并给动物服用不同剂量的阿司匹林(0、15、50和100 mg/kg)，持续2周。然后评估细胞增殖、凋亡和蛋白表达情况，最后进行三维建模分析，以评估细胞分裂和死亡率及其对阿司匹林介导的肿瘤生长变化的影响。
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结果发现：阿司匹林在4种遗传背景细胞系异种移植动物模型中始终以剂量依赖性方式抑制肿瘤的生长，但是抑制的程度在不同遗传背景细胞系中有所不同。具体表现为，低剂量阿司匹林主要在PIK3CA突变细胞系（HCT116和HT29）中发挥肿瘤抑制作用。
阿司匹林抑制异种移植物中的肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡。然后，研究人员将432只小鼠分为四组：对照组，小剂量阿司匹林(15 mg/kg)，中剂量阿司匹林(50 mg/kg)和大剂量阿司匹林(100 mg/kg)，相当于人类的100 mg，300 mg和600 mg。分别在第3天、第5天、第7天、第9天和第11天对各组小鼠的肿瘤进行分析。
接下来，研究人员通过TUNEL分析检测了阿司匹林治疗对异种移植组织中细胞凋亡率的影响。结果发现：阿司匹林处理的所有4种结直肠癌细胞系的异种移植物中凋亡细胞的百分比均与剂量相关。值得注意的是，科学家们发现，在PIK3CA基因较多的动物模型中，低剂量阿司匹林对抑制肿瘤生长特别有效。这一发现意义重大，因为这些基因的突变形式与某些癌症的风险增加有关。
进一步三维模型结果显示，阿司匹林可增加异种移植肿瘤细胞系中细胞死亡并减少细胞分裂。为了进一步验证发现，科学家将数学模型应用于实验数据。他们测量了细胞分裂和细胞死亡的速率，并使用数学模型确定了肿瘤细胞集落可以存活并发展成实际肿瘤的可能性。结果观察到，随着阿司匹林剂量的增加，出现了两种不同的趋势：细胞的死亡率增加和细胞分裂率的下降。本项研究发现，低剂量的阿司匹林(15毫克/千克的小鼠用量，相当于100毫克/千克的人体用量)，能更有效地抑制由基因突变导致的结直肠癌生长，且对人体的副作用很小。该研究为阿司匹林对结直肠癌患者的保护作用提供了流行病学数据支持。这一结果的发现是数学和肿瘤学的完美结合，团队所在地-希望之城中心的数学肿瘤学家Russell Rockne教授说：数学和计算生物学在癌症的基础和转化研究中起着越来越重要的作用。据悉，目前该研究已进入临床试验。
