知识延伸：脂质肉芽肿病诊断及治疗进展
脂质肉芽肿病(Erdheim-Chester Disease，ECD)是一种罕见的非朗格汉斯细胞组织细胞增生症。由Jakob Erdheim和William Chester在1930年首先报道，故命名为Erdheim-Chester病。该病发病率低，以富含脂质的泡沫细胞侵犯骨骼及多种器官为特征。无特异性临床表现，可以从局部病变到危及生命的器官衰竭。好发中位年龄为56岁(7-78岁)，男性患者稍多于女性。本文就这一疾病的诊断及治疗进展做一综述。
发病机制
迄今为止，ECD的病因及发病机制尚不明确。关于 ECD为一种单克隆的肿瘤性疾病，还是多克隆的炎症反应性疾病这一问题仍然存在争议。
“细胞因子风暴”
Amaud等研究发现，ECD患者存在一个独特的细胞因子/趋化因子网络：IFN-α、IL-7、IL-12和单核细胞 趋化蛋白1(MCP1/CCL2)水平增加，而白细胞介素4 水平下降。研究表明，ECD患者TNF-α、IL-6水平升高，IL-1β水平正常或升高。研究还发现ECD病变的组织细胞向炎症表型偏移，局部出现类似于Th1的可溶性细胞因子网络，如IL-1，IL-6， CCL2，CCL5，CXCL8，TNF-α，干扰素(IFN)-γ。此外，细胞因子抑制剂，如IL-1受体拮抗剂anakinra、TNF-α阻断药Infliximab和IL-6阻滞剂tocilizumab，治疗ECD患者取得了令人鼓舞的疗效，也证明细胞因子/趋化因子介导的组织细胞募集和激活的发病机制。
BRAF V600E突变
最近，ECD发病机制的理论基于研究发现相当一部分ECD和LCH患者存在BRAF突变。Blombery等首先证明ECD患者存在BRAF突变：组织细胞存在BRAF基因序列的突变，它导致B-Raf的第600位谷氨酸替换为缬氨酸(BRAF V600E)。B-Raf是一个丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，其涉及Ras-Raf-Mek-Erk细胞分裂素活化蛋白激酶(mitogen-activatedprotein kinase，MAPK)转导通路。这个信号通路通过细胞外生长因子结合到膜酪氨酸激酶受体被激活，并调节细胞增殖和生存。Haroche等研究发现：13/24(54％)ECD患者和11/29例(38％)LCH 患者存在BRAF V600E突变。更大规模的研究表明，57％(35/61)的LCH患者和51％(19/37)ECD患者存在BRAFV600E突变。第一个被FDA批准的BRAF V600E抑制剂vemurafenib(PLX4032)通过抑制突变激酶活性，从而阻止这种突变细胞的增殖和诱导死亡。Vemurafenib治疗中存在这种突变的ECD患者疗效显著，提示在ECD发病机制中致癌基因BRAF V600E突变的决定性作用。
此外，一些ECD病例无BRAFV600E突变，而出现NRAS Q61R突变。Emile等研究发现80例ECD患者中46例(57.5％)患者存在BRAFV600E突变，17例ECD BRAF V600E野生型患者中3例检测到NRAS突变。NRAS突变的发现进一步提示 Ras/Raf/MeK/ErK通路在ECD发病中的重要作用。
临床表现
ECD的临床表现是非特异的，且所有患者不尽相同。临床可表现为无症状的单一病变，也可以表现为威胁生命的多系统损害。ECD可能伴发一系列的全身症状，包括发热、衰弱、体重下降和盗汗等。
96％的ECD患者存在骨骼受累，而只有约50％的病例出现骨痛症状。ECD骨骼受累的经典影像学表现是骨质硬化，偶有硬化和溶解病变混合存在。朗格汉斯细胞组织细胞增生症的骨骼病变多为溶解病变，而不是硬化。ECD患者骨质硬化双侧对称性分布在贯穿长骨的干骺端区域。86％的病例累及四肢长骨，最常受累的部位是股骨、胫骨和腓骨，少见于尺骨、桡骨和肱骨。骨痛常出现在膝和踝关节。
ECD累及中枢神经系统可表现出多种症状。Amaud等报道约51％的ECD患者存在中枢神经受累，占所有死亡病例的29％。病变的位置、大小和性质决定患者的I临床表现。这些临床表现出现频率依次是尿崩症、突眼、小脑性共济失调、全垂体功能减退和视乳头水肿。中枢尿崩症是最常见的ECD中枢神经系统表现，89％的ECD患者存在尿崩症，78％的患者存在垂体前叶功能缺陷。国内张利娟等也报道了一例以尿崩症和视力下降为主要临床表现的ECD病例。
约20％的ECD患者存在心脏症状，且与不良预后相关。心血管系统受累的表现因病变位置和大小而不同。这些病变造成不同的临床表现：充血性心衰、心肌梗死、血栓栓塞、心脏重塑、瓣膜的功能障碍、缺血和外周水肿等。心包浸润是ECD最常见的心脏表现(约24％患者)。心肌受累的几率仅次于心包，主要表现为心肌肥厚，特别是右心房。ECD相关的ECG异常为PR段缩短，窦房阻滞，窦性心动过缓，二尖瓣型Q波异常，ST-T异常和轻度的ST升高。血管周围浸润不局限于主动脉，ECD的血管受累可能导致严重的临床后果，特别是当发生动脉狭窄时，包括由于颈动脉受累导致的脑缺血，由于冠状动脉受累导致的心肌梗死，由于肠系膜上动脉受累引起的肠系膜缺血，肾动脉开口狭窄导致的肾血管性高血压。ECD累及静脉是很少见的。
Arnaud等报道43％的ECD患者存在肺受累。ECD是间质性肺病的一个原因。支气管肺泡灌洗液检测到CD68(+)，CD1a(-)的组织细胞可证实肺ECD的诊断。肺ECD的常见症状为隐匿进展数月或数年的干咳和呼吸困难。ECD患者肺功能检查通常显示轻度限制性通气功能障碍，伴一氧化碳扩散能力正常或下降。动脉血气值通常是正常的。然而，随着疾病进展可能出现缺氧、高或低碳酸血症。肺部广泛浸润和纤维化可能导致严重的心肺症状，甚至心肺衰竭。
大多数ECD腹膜后受累的患者是无症状的。主要症状是排尿困难和腹痛。查体时可扪及增大的肾脏。肾周脂肪浸润在CT上似乎是一个不规则的肾边界，产生一个“毛肾”，这一发现经过碘造影剂后可强化，可与肾脏本身病变鉴别。肾周渗润可能进展至肾窦及导致肾后梗阻。肾周浸润和纤维化可能导致双边输尿管的阻塞导致肾积水和肾功能的下降，纤维化最易累及中段和远段输尿管。
此外，ECD肾上腺受累多为双侧。Haroche等发现1例因ECD肾上腺受累导致的肾上腺功能不全。此外，ECD还可以累及其它部位，例如皮肤、乳腺和肌肉。
诊断
ECD的诊断标准依靠影像学和组织学的发现，组织病理学检查结果是确诊ECD的“金标准”。诊断标准为：（1）影像学标准：①X线射线照片：双侧对称长骨贯穿干骺端的骨质硬化。②99mTc骨扫描：对称的长骨远端99mTc标记信号异常增强。（2）组织学：①微环境：泡沫状或嗜酸胞浆的非朗格罕斯组织细胞，多形肉芽肿和纤维化，黄肉芽肿，成纤维细胞增生，淋巴细胞聚集，Touton巨细胞。②组织细胞免疫染色：CD68(+)，CD1a(-)，S-100(negative/low)。③组织细胞超微结构：缺乏Birbeck颗粒。病理学发现CD68(+)，CD1a(-)是诊断ECD的充要条件。
ECD的实验室检查是非特异的，非诊断性的， 可能作为影像学和组织学的补充。因大多数的ECD患者均存在多部位骨骼和骨骼外位点的受累，故影像学评估和随访是一个复杂的问题。全身PET能够同时评估ECD累及的病变部位最多。MRI可以评估ECD的CNS表现。CT可以描述颅骨骨骼和鼻窦病变。超声心动图可以检查心脏受累和特别是心包积液。增强/平扫的CT扫描可以观察到腹膜 后，主动脉周(“包被主动脉”)，特别是肾周的病变 (“毛肾”)。血管造影术可以评估由于血管周浸润造成的狭窄，肾动脉受累。逆行性尿路造影术可用于评估尿道的压迫。高分辨率CT可评估肺或胸膜受累。乳房X光检查可能发现罕见的乳房病变。
治疗
干扰素-α
目前是ECD的一线治疗，大多数患者可达到疾病稳定。因此药需长期应用，故治疗耐受性是长期维持治疗的关键所在。干扰素-α的疗效与疾病受累的部位有关。对治疗有反应的部位依次是皮肤， 其次是中枢神经系统，垂体，肺和心脏。Hervier等用大剂量的干扰素治疗27例ECD患者，46％的患者症状得到改善，21％的患者病情稳定，总有效率为67％。
克拉屈滨(Cladribine，2-cda)
Sheidow等使用克拉屈滨治疗一例眼眶受累的ECD患者。Myra等报道克拉屈滨可使ECD患者症状显著好转。Adam等报道中枢神经系统ECD病变经过基于克拉屈滨的方案治疗后达到部分缓解。克拉屈滨的副作用为剂量相关的骨髓抑制和神经毒性。有报道患者在克拉屈滨治疗过程中出现短暂失明。故克拉屈滨的使用过程中需密切监测眼球和视神经抑制的程度。
靶向治疗
IL-1受体拮抗剂(Anakinra)取得了令人鼓舞的成果。另一个药物是BRAF抑制剂vemurafenib，最近3例组织细胞BRAF V600E突变阳性的ECD患者使用此药治疗后疗效显著。基于ECD免疫基础的治疗还包括白细胞介素-6阻断药(Toeilizum-ab)和TNF-α阻断药(Infliximab)。
其它
治疗还包括糖皮质激素，细胞毒性药物，例如长春新碱、环磷酰胺，阿霉素等。不同类型的化疗方案虽取得了不同程度的成功，但大多数情况下缓解非常短暂。局部放疗曾用于治疗眼眶病变。外科手术为特定的情况下的一个临时解决方案。伊马替尼或舒尼替尼抑制PDGF信号可产生一定疗效。
预后
目前，ECD的预后预测是非常谨慎的。Veyssier-Belot等中位随访37例ECD患者2.7年，22例(59％)患者在随访期内死亡，8例患者在诊断后6个月内死亡。最近Arnaud等报道的1年和5年生存率分别为96％和68％。
