对1例大剂量吸食笑气所致脊髓亚急性联合变性患者临床特点的分析
一氧化二氮（N2O）又叫笑气，是一种无色、有甜味的气体。N2O作为麻醉剂已在临床上应用150余年。N2O在与氧气混合后可被临床上当作吸入性麻醉剂使用。
N2O之所以被称为笑气，是因为人在吸食N2O后能出现快感，并致其发笑。然而，人在吸食高浓度的笑气后可出现中枢神经系统毒性、血液疾病或骨髓抑制，易使其发生低氧血症、昏迷或死亡。
在本文中，笔者主要分析1例大剂量吸食笑气所致脊髓亚急性联合变性患者的临床特点。
1.1 基本资料和查体结果
该患者为女性，23岁，其住院号为1627×××。2018年5月3日其因“四肢无力25 d”来我院接受住院治疗。
该患者25 d前在吸食笑气后突然出现四肢无力的症状，具体表现为双手做精细动作笨拙、用手拨打手机不灵活、双下肢能蹲下但站起费力，并伴有全身发抖、僵硬、双下肢麻木、不适等症状，且其上述症状呈持续性、进行性发展。该患者自服甲钴胺、维生素B1等药物后，其自我感觉四肢无力的症状逐渐加重，出现手不能写、行走不稳、易跌倒、双足无温痛感等症状，但无发热、头痛、头晕、恶心、呕吐、视物旋转、视物成双、饮水呛咳、声音嘶哑、肢体抽搐、意识丧失、大小便障碍等症状。
该患者既往体健，有“头孢类药物”过敏史，否认有糖尿病、冠心病等病史，否认有前驱感染史和毒物接触史。
对其进行内科查体未发现异常。
对其进行神经系统查体的结果是：神清，语利，定向力（时间、地点、人物）、计算力、记忆力、理解力均正常；双侧眼裂对称，双侧瞳孔等大等圆（直径均为3.0 mm），瞳孔对光反射灵敏，眼球活动正常，无眼球震颤，无复视，面部感觉无异常，张口无下颌偏斜，咀嚼有力。双侧鼻唇沟对称，鼓腮无漏气，闭目、皱额无额纹变浅或消失，味觉正常。双耳粗测听力正常。悬雍垂居中，双侧咽反射存在，伸舌居中，无舌肌萎缩及舌肌纤颤。双侧耸肩、转颈对称有力。四肢肌肉无萎缩，肌束无震颤。双上肢近端肌力为5级，远端肌力为4级，双下肢肌力为4级，肌张力无增高及减低。双上肢腱反射正常，为（++），双下肢膝腱反射及跟腱反射未引出，共济运动（指鼻试验、轮替试验、跟膝胫试验及闭目难立试验的结果）无异常。四肢远端出现“手套/袜套样”痛温觉减退，粗测触觉、运动觉、音叉震动觉和关节位置觉正常。双侧肢体的霍夫曼征（Hoffmann征）、巴宾斯基征（Babinski征）和戈登征（Gordon征）均呈阴性，无颈部抵抗感，克尼格氏征（Kerning征）和布鲁金斯基征（Brudzinski征）均呈阴性。
1.2 辅助检查的结果
对该患者进行血常规检查、尿常规检查、大便常规检查、肝肾功能检查、电解质检查、凝血功能检查、甲状腺功能检查的结果均无异常。
其空腹血糖、糖化血红蛋白、叶酸的水平和肝炎抗体、HIV抗体均正常。
其血清维生素B12的水平<100 pg/ml，其红细胞计数为3.85×1012/L，其血红蛋白的水平为123 g/L，其血清同型半胱氨酸的水平为13.37μmol/L，其梅毒抗体（TP-Ab）值为161.230 COI（<1.000COI) , TPPA/RPR（滴度）为：1:2，其亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因型为TT型（表示酶活性低，叶酸转化能力低下，发生高同型半胱氨酸血症的风险高）。
其脑脊液的压力为100 mmH2O，且其脑脊液呈无色透明状，对其进行脑脊液潘氏试验的结果呈阳性。对该患者进行脑脊液常规检查、免疫球蛋白检查、结核杆菌DNA检查、抗酸+墨汁染色检查、脑脊液病毒全套检查均未见异常。
对其进行心电图检查、胸片检查、心脏彩超检查均未见异常。
对其进行肌电图检查显示其四肢远端存在较多的失神经电位，其四肢肌肉的运动单位电位数减少，其上肢神经的感觉神经动作电位（sensory nerve action potential, SNAP）波幅降低，其双侧腓总神经和正中神经的传导速度均减慢。提示其存在周围神经病变。
对其进行头颅MRI检查时，在液体衰减反转恢复序列（FLAIR）下可见其双侧额叶、岛叶皮层的信号稍增高（不排除伪影）。
对其进行颈椎MRI检查显示其颈椎曲度变直，其颈髓后部存在条片状的异常信号影。对其进行胸椎MRI平扫未见明显异常。详见图一、图二。
图一：颈髓矢状位T2 C2-5出现高信号影
图二：颈髓轴位出现“倒V字”形高信号影
1.3 诊治的经过和结果
通过询问该患者的病史得知其在1个月前受朋友煽动开始间断吸食笑气，后吸食的剂量逐渐加大并已成瘾，最多时每天可吸食100罐（每罐含浓度为100%的笑气8g）以上的笑气，之后逐渐出现上述症状和体征。
通过询问该患者家属得知该患者无精神行为异常，未出现幻视、幻听等症状。
综合分析该患者的情况（青年女性，亚急性起病，大量吸食笑气后出现四肢无力、腱反射消失、浅感觉减退等周围神经损害的症状），排除其发生感染、肿瘤、免疫介导、糖尿病等可能病因，并结合影像学检查的结果，诊断其病情为脊髓亚急性联合变性。
我院对该患者主要是进行营养神经治疗，所用的药物有鼠神经营养因子、甲钴胺、复合维生素B等。
同时指导其进行肢体功能的康复训练，防止其在卧床期间发生肌肉萎缩。经治疗，该患者的临床症状和体征有所减轻，其肌力有所改善。该患者于出院后2个月在门诊进行复诊。
复诊时其肢体麻木、无力感等症状明显减轻，对其进行颈椎MRI检查显示其颈髓后部的条片状异常信号影较治疗前明显缩小，对其进行胸椎MRI检查未见异常。详见图三、图四。
图三：颈髓矢状位T2的高信号影较治疗前缩小
图四：颈髓轴位的高信号影较治疗前缩小
笑气作为麻醉剂已在临床上应用150余年。近几十年，由于笑气具有抑菌、无色、味甜等特性，常被食品行业当作发泡剂使用。而将吸食笑气作为一种娱乐方式可以追溯到19世纪。
近年来，随着笑气对中枢神经系统损伤的报道越来越多，笑气的滥用现象逐渐受到人们的关注。《2016年世界毒品问题报告》中指出，笑气已成为全球范围内的第七大常用毒品，且其吸食率呈逐年上升的趋势[1]。长期吸食笑气可导致吸食者出现一系列的中枢和周围神经系统损害（如肌无力、肢体麻木、共济失调、视神经损害、腱反射亢进或消失等，这些症状可单独存在也可同时存在）。
1968年，Banks等最早发现笑气可阻碍人体维生素B12的代谢过程（维生素B12可参与人体甲基四氢叶酸-四氢叶酸的转化，同时它也是促进同型半胱氨酸向蛋氨酸转化的重要因子）。
Amos等研究指出，在使用笑气对患者进行吸入性麻醉时，其体内血浆同型半胱氨酸和叶酸的水平均明显升高，其血浆蛋氨酸的水平略有下降。Deleu等[9]研究指出，吸食笑气的患者其体内同型半胱氨酸的水平与其吸食笑气的时间呈正相关。另外，笑气还能激活神经元突触前膜的一氧化氮合酶，促进具有神经毒性的过氧亚硝酸盐的产生。
本次研究中，该患者出现了肢体无力、腱反射消失、浅感觉减退等症状，其上述症状均符合维生素B12缺乏所致脊髓亚急性联合变性患者的临床表现。血清维生素B12的水平下降是诊断脊髓亚急性联合变性的重要参考指标之一。
本次研究中，由于该患者在发病后自行服用了甲钴胺、维生素B1等药物，因此对其诊断结果造成了一定的干扰。也有文献报道称，患者在吸食笑气后即使没有补充维生素B12，其血清维生素B12的水平也可能处于正常的范围。对于此类患者，临床上在诊断其病情时应联合检测其血清同型半胱氨酸等指标。
多数大剂量吸食笑气所致脊髓亚急性联合变性患者在服用大剂量的维生素B12后其病情可明显好转，但也有患者在用药后其病情未得到改善，少数患者的病情甚至有加重的可能。
Morris等报道称，有少数吸食笑气所致脊髓亚急性联合变性患者在纠正其血清维生素B12的水平后，其下运动神经元损伤的症状不仅未减轻，反而加重。这表明笑气可能还有其他的致病机制。
Lin等研究发现，对于补充维生素B12后治疗效果不佳的大剂量吸食笑气所致脊髓亚急性联合变性患者，在对其进行血浆置换治疗后再为其补充维生素B12，可取得良好的效果。
Moeeni等研究指出，在对大剂量吸食笑气所致脊髓亚急性联合变性患者进行对症治疗的同时，还应关注其成瘾性，并在心理、行为和社会环境等多方面给予其支持。
综上所述，大剂量吸食笑气所致脊髓亚急性联合变性患者的临床特点主要是血清维生素B12的水平下降，出现四肢无力及肢体远端感觉减退等周围神经损害的症状。对此类患者进行营养神经治疗可取得较好的效果。
图1 7例患者脊髓矢状位磁共振T2加权成像
A:例1患者C2～C6水平脊髓略增粗, 其内可见长条状长T2信号影, 以后索为著;B:例2患者C2～C5椎体水平脊髓后索可见条片状长T2信号影;C～D:例3患者C3～C4椎体水平脊髓后索可见条片状长T2信号影 (c) , T3～T4椎间隙变窄, 髓内可见少量斑片状长T2信号影 (d) ;E:例6患者示C2～C6椎体水平脊髓内偏后部可见条状长T2信号影;F:例9患者示C2～C6椎体水平脊髓内偏后部可见条状T2稍高信号影;G:例11患者示C2～C5椎体水平脊髓后索对称性略长T2信号影;H:例12患者示C2～C6椎体水平脊髓偏后部条带状长T2信号改变
图2 7例患者脊髓横断位磁共振T2加权成像
A:例1患者颈髓后索T2高信号影, 呈“八字征”;B:例2患者颈髓后索T2高信号影, 呈“八字征”;C:例3患者胸髓后索长T2信号影, 呈“八字征”;D:例6患者颈髓后索T2高信号影, 呈“八字征”;E:例9患者颈髓横断面可见T2W1序列脊髓后索倒“V”形高信号, 提示亚急性联合变性;F:例11患者颈髓横断面可见T2W1序列脊髓后索倒“V”形高信号;G:例12患者颈髓横断面可见T2W1序列脊髓后索倒“V”形高信号, 提示亚急性联合变性
文献出处：
王莉,高殿帅,耿德勤.对1例大剂量吸食笑气所致脊髓亚急性联合变性患者临床特点的分析[J].当代医药论丛,2019,17(13):29-31.