看图识病（59）：构音障碍和肌张力障碍
一名24岁男性，有构音障碍和肌张力障碍病史。实验室检查显示血清铜水平升高。
图例：轴向T2W1（A）显示涉及壳核和尾状核的双侧对称信号强度。 轴向梯度回波图像表明这些部位的易感性。
答案：Wilson病
Wilson病（Wilson’sdisease, WD），又名肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病。ATP7B基因是其致病基因，其功能主要是编码一种铜依赖性的P型ATP酶，将铜转运至高尔基体，进而合成铜蓝蛋白（ceruloplasmin, CP）后随胆汁排出体外。该基因突变会破坏ATP酶的正常结构和功能，从而引起进行性加重的肝脏、神经系统等损伤。
早期WD以肝病就诊为主，可以是慢性肝炎、急性肝衰竭，也可以无症状表现。神经精神表现可以是肌张力障碍、震颤、人格改变以及认知障碍等。有典型肝损伤的发病年龄为10～13岁，神经精神表现者为19～20岁。随着人们体检意识的增强和诊断水平的提高，有越来越多的低龄患者被发现患该病。除了肝脏和脑部，其他较常见的损伤部位还有肾脏和骨关节等。
研究发现，肾脏受损后可以导致范可尼综合征，进而引起骨质疏松，有些患者甚至出现假性骨折，提示我们要意识到这种症状的相关性。
自身免疫抗体阳性在WD病例中常有报道，而在某些儿童和年青患者中，WD发病时更像是自身免疫性肝炎。其共同特点是：发病通常很急迫；都会出现疲劳、不适、关节病甚至皮疹；
实验室发现包括转氨酶水平升高、血清免疫球蛋白G显著升高，以及抗核抗体或抗平滑肌抗体等自身抗体阳性等。Pradhan等的研究也认为狼疮性肾炎可能与WD有关联性。然而，更多研究者认为，WD与自身免疫性疾病的关联性，到底是统计数据上的巧合，还是病理生理机制的确有趋同性，还须要进一步研究，因为这两种疾病的治疗和预后完全不同。
一般认为，肝癌极少出现在WD患者中，而近期研究表明，WD患者的肝癌诊断年龄可以出现在10～70岁之间，甚至胆管癌也可能发生在WD患者中。
WD神经系统病变的主要表现是锥体外运动功能障碍。Biswas等研究发现，WD的非运动症状（nonmotor symptoms, NMS）可能出现在临床疾病表达之前和正在进行的疾病过程中，常易导致临床诊断混乱和延误。WD常见的NMS表现为人格障碍、情绪变化、精神病、认知异常、睡眠障碍和自主神经障碍等。另外，多达20%的WD患者可能有独立的精神症状，其中抑郁症是最常见的，恐惧症或强迫症也常报道，甚至还可能出现攻击或反社会行为。在一些仅表现为单纯精神病特征的WD患者中，诊断可以被延误到老年。
WD主要特征性检测指标包括：CP、血清铜、24 h尿铜、眼K-F环、肝铜含量、ATP7B基因等。CP明显降低是WD的特征性表现之一（极少数病例CP可以在正常范围），但某些疾病（如营养不良、肝功能衰竭、肾病综合征、先天性CP缺乏症、胆汁淤积性肝病等）也可能出现CP不同程度降低，常给临床医生带来困扰。
目前国内外普遍将CP阈值定为0.20～0.25 g/L。Xu等研究建议，在中国将CP的阈值定为0.15g/L，该阈值对于检出WD会有95.6%的敏感度和95.5%的特异度。WD的严重程度与内脏积累的游离铜浓度有关。目前临床常用的血清铜检测不能直接反映体内游离铜的状况，而可交换铜（exchangeable copper, CUEXC）测定是一种测定等离子体铜的新技术，可能对WD的诊断和病情评估具有重要意义。研究发现，神经型WD患者CUEXC值明显高于肝型WD患者（P<0.0001），而CUEXC值>2.08μmol/L可以体现肝外脏器受累的严重程度。肝铜含量的正常上限为55μg/g干重，一般高于250μg/g干重被认为是WD的诊断依据。近期有研究提出以209μg/g干重作为高敏感度和特异度的界值。
WD是少数可治疗性遗传疾病之一，治疗手段主要包括饮食控制、药物治疗和肝脏移植等，基因治疗尚未成熟。若能早期诊断，早期启动低铜饮食和排铜治疗，患者可实现疾病缓解，并可获得良好的生活质量和与正常人近似的生存期，无须肝移植。
药物治疗：主要是青霉胺、曲恩汀、四硫代钼酸盐、锌剂、二巯基丙醇、二巯丁二酸等。在西方国家，曲恩汀已经有取代青霉胺首选药物地位的趋势，但该药在我国尚未应用。目前在我国，青霉胺、锌剂、二巯丁二酸仍然是最常用的排铜药物。
青霉胺是较早应用且目前应用最广泛的排铜药物，通过螯合铜等金属离子，自尿液中排出，其螯合作用约在2～6个月达到高峰，疗效可靠。但青霉胺的不良反应较多，如过敏反应、肾毒性、皮肤毒性、骨髓毒性、口腔病变等，新的不良反应还在不断被发现，约30%的患者因严重不良反应而最终停药，部分原本只有肝损害症状的患儿在青霉胺治疗后突然出现神经症状。因此对于肝型WD患儿，青霉胺可能并不是最佳选择。
欧美国家多建议使用曲恩汀替代青霉胺。曲恩汀的4个氨基可以与铜形成稳定的复合物，以类似青霉胺的速率快速排泄尿铜。且其不良反应小于青霉胺，已成功应用于失代偿性肝衰竭患者。在初期强化和后期维持阶段，它都可以用作一线治疗药物，也推荐用于无症状的WD患者以及孕妇，但建议在治疗期间避免母乳喂养。另外，曲恩汀也不适于神经型WD患者的初始治疗。其不良反应包括铁缺乏、哮喘、支气管炎、接触性皮炎、系统性狼疮、横纹肌溶解症及结肠炎等，有人误用大剂量（6g）曲恩汀也只发现轻微的不良反应。总之，曲恩汀长期治疗的安全性比较可靠。