免疫治疗最常见的十大问题及解决方案
作者简介邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
什么是PD1/PD-L1免疫治疗？免疫细胞（T细胞）就像警察，在身体内寻找不法分子加以消灭。T细胞表面有一种名为PD-1的蛋白。如果是正常的细胞，表面会有PD-L1蛋白；T细胞表面的PD1蛋白和正常细胞表面的PDL1蛋白结合后能够相处很融洽。但作为肿瘤细胞，细胞表面没有PD-L1蛋白，那就惨了，T细胞就要揍得它体无完肤。这是T细胞辨识肿瘤细胞的机制之一。但是癌细胞很聪明，很多癌细胞表面也能表达PD-L1，试图逃过免疫细胞T细胞对其的杀伤作用。而我们用的免疫治疗正是利用这个特点，注入抗PD1/抗PD-L1抗体，结合肿瘤细胞表面的PD-L1.使其能够被人体的免疫系统T细胞识别，而达到杀伤肿瘤的作用。
为什么要做免疫治疗？2015年08月，美国前总统卡特被诊断为恶性黑色素瘤。当时已经发生了肝脏、脑部转移，是一位晚期肿瘤患者。患者使用了免疫治疗K药 ，2016年肿瘤完全消失。从此，免疫治疗成了“神药”进入普通大众的视野。首个免疫治疗nivolumab （O药）用于肺癌的临床研究数据如下：CheckMate 017和CheckMate 057是非小细胞肺癌（NSCLC）大样本患者（n = 854）中的长期疗效与安全性的评估，这两个研究用五年的时间去评估免疫治疗对比化疗的一个分析。CheckMate 017和CheckMate 057分别为nivolumab（O药）对照多西他赛治疗晚期二线鳞癌和非鳞癌的III期临床研究，NSCLC患者随机分为nivolumab（3mg/kg,每2周）或多西他赛（75mg/m2，每3周），直至病情进展或不可耐受毒性而停药。主要的研究终点是总生存期（OS）,次要研究终点是客观缓解率（ORR）,无进展生存时间（PFS）、安全性等。
结果 ，CheckMate 017和CheckMate 057的患者数据共进行了最少5年的随访。鳞癌和非鳞癌亚组的汇总分析表明，nivolumab存在持续的OS获益，5年总生存时间（OS）为13.4%，多西他赛组为2.6%。(nivolumab组的5年生存率是多西他赛组的5倍)。
对nivolumab （O药）存在客观应答的患者中有32.2%在五年时仍持续应答，而对多西他赛应答的患者在五年时持续应答的比例则为0%。接受nivolumab （O药）治疗的患者保持应答的中位时间为 19.9个月，而多西他赛组仅为5.6个月。FDA在2105年已经批准批准nivolumab （O药）用于非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗。
免疫治疗适合哪些人？1）肺癌 小细胞肺癌 晚期患者一线选择PD-L1抑制剂 阿特珠单抗+化疗。非小细胞肺癌 K药（keytruda）用于一线治疗非小细胞肺癌的PD-1抑制剂，O药用于二线治疗非小细胞肺癌。2）乳腺癌 三阴性乳腺癌 晚期患者一线选择PD-L1抑制剂 阿特珠单抗+化疗。3） 胃癌 无论PD-L1表达是否为阳性，O药（Nivolumab）用于三线胃癌。PD-L1表达为阳性，K药（keytruda）用于三线胃癌。4）肝癌 O药（Nivolumab）用于索拉菲尼耐药后的肝癌二线免疫治疗。5）结直肠癌 Pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）或者nivolumab（纳武单抗，Opdivo）或者nivolumab与ipilimumab联合使用用于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现进展的微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌。6) 肾癌 肾透明细胞癌的高危患者一线选用nivolumab与ipilimumab联合使用。7）经典霍奇金淋巴瘤 国产的信迪利单抗和卡瑞利珠单抗用于复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的三线治疗。进口的Pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）和nivolumab（纳武单抗，Opdivo）用于复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的三线治疗。8）黑色素瘤 Pembrolizumab（派姆单抗，Keytruda）用于辅助治疗及晚期一线治疗，这是首个用于辅助治疗的肿瘤。nivolumab（纳武单抗，Opdivo）用于辅助治疗淋巴结受累或转移性病变的全切除黑色素瘤患者辅助及晚期一线治疗。国产特瑞普利单抗适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。（注：一线治疗、二线治疗、三线治疗都是指晚期治疗，一线治疗是指根据患者病情可以首先选择或者标准选择的药物、一线治疗耐药以后、再选择二线治疗，二线耐药后在选择三线治疗）。对PD-1抗体、PD-L1抗体效果好的人群主要有如下的特点：（1）PD-L1表达高，PD-L1表达＞1%即可用，PD-L1表达＞50%疗效更好；（2）肿瘤基因突变负荷TMB高，TMB＞20/Mb疗效好；（3）肿瘤组织中有大量免疫细胞浸润，也就是所谓的TIL高；（4）微卫星高度不稳定即MSI-H;（5）POLE或POLD1突变（6）患者肿瘤大小较小、年龄较轻、身体一般情况较好等。
免疫治疗费用以及适应症药物国内售价（剂量/元）用法用量赠药政策赠药后的年治疗费用（万元）O药100mg/926040mg/45913mg/kg1次/2周买3赠322.13K药100mg/179182mg/kg1次/3周买6赠819.35特瑞普利单抗240mg/72003mg/kg1次/2周买4赠410.08信迪利单抗100mg/7838200mg,1次/3周买3赠217.24卡瑞利珠单抗200mg/19801200mg，1次/2周买2赠2，再买4赠1年11.88药物国内获批适应症国内可以参加的临床试验O药 非小细胞肺癌膀胱癌、晚期实体瘤、肝细胞癌、尿路上皮癌、食管癌或食管连接部癌、肾细胞癌、胸膜间皮瘤K药黑色素瘤非小细胞肺癌、食管癌特瑞普利单抗黑色素瘤转移性尿路上皮癌、非小细胞肺癌、复发转移淋巴瘤、晚期或顽固性软组织肉瘤、晚期食管鳞状细胞癌、晚期胃腺癌、晚期鼻咽癌信迪利单抗霍奇金淋巴瘤非鳞状非小细胞肺癌、实体瘤、晚期肝癌、胃及胃食管交界处腺癌、食管癌卡瑞利珠单抗霍奇金淋巴瘤非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、胃癌或胃食管交界处癌、复发或转移性鼻咽癌、晚期实体瘤
如何评价免疫治疗是否有效？因为PD-1/PD-L1抑制剂起效的时间通常在3个月左右，所以，使用PD1/PDL1三个月可以通过常规的CT、PETCT、磁共振等检查手段判断疗效，有效继续使用，无效需要停药。有些患者使用1-2个疗程后复查CT提示病灶增大，认为无效，立刻停止使用。对于这样的情况，首先需要先排除一下是否为“假性进展”。所谓假性进展（在开始抗PD1/PDL1后4-6周内），顾名思义就是不是真正的进展，免疫治疗初期瘤体增大或出现新病灶，考虑与肿瘤细胞受攻击后大量坏死物堆积或免疫系统激活后淋巴细胞的浸润有关。多项研究表明恶性黑色素瘤假性进展的发生率为6.7%。1. “假性进展”的表现1、 虽然目前没有明确的“假性进展”的判断标准，根据临床经验判断如下表现：1）首先，患者的症状好转，包括疼痛减轻、食欲好转、体重增加、咳嗽气喘症状好转等，虽然复查CT提示病灶增加，考虑“假性进展”。2）使用PETCT作为评价标准，治疗前后SUV值没有增加反而降低，考虑“假性进展”。3）可以对比一下患者的转移灶是否都同时增大，考虑“假性进展”。4）通过对比抗PD1/PDL1用药前后白介素-8的变化，可较早预测药物疗效，可以辅助诊断假性进展。5）最后谈一下，可以确诊 “假性进展”的办法，就是对增大的病灶，穿刺取病理，如果穿刺结果提示免疫T细胞CD3 CD4 CD8 细胞浸润明显增多，基本可以判断为“假性进展”。有些患者使用免疫药物1-2个疗程后出现肿瘤超进展必须停药。2. 肿瘤超进展的定义1）免疫治疗中肿瘤进展时间小于两个月，2）肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%，3）免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前速度2倍以上。对于伴有MDM2/MDM4扩增、EGFR突变的患者也和超进展有关，具体机制尚不明确。Champiant研究报道了使用抗PD1/PDL1治疗的超进展发生率为9.2%，而大于65岁的患者发生率为19.4%，提示老年患者更容易发生肿瘤超进展。
免疫治疗常见不良反应及处理策略？免疫治疗带来的一系列副作用有个统一名称，叫“免疫相关不良事件”（immune-relatedadverse events，缩写为irAE）。大约有2/3的患者会出现免疫治疗相关不良事件，大约有1/7的患者会发生至少一种≥3级的不良事件。常见的不良反应包括：皮肤毒性（斑丘疹和瘙痒）、疲乏、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肾炎、甲状腺功能减退。分为四级，分别采用不同的治疗方式。· 1级不良事件，对症处理，不推荐使用糖皮质激素，可以继续使用免疫治疗；· 2级不良事件，局部应用糖皮质激素或全身应用糖皮质激素（0.5-1mg/kg/d），可以继续使用免疫治疗；· 3级不良事件，静脉使用1-2mg/kg/d强的松，连续使用三天后，症状缓解，强的松剂量减半，如果症状没有缓解的患者，可考虑联合使用免疫抑制剂治疗如英夫利昔单抗、麦考酚酸酯以及静脉用免疫球蛋白等进行治疗，此时应暂停免疫治疗，后期是否继续使用免疫治疗，要谨慎；· 4级不良事件静脉使用强的松1-2mg/kg/d联合使用免疫抑制剂治疗如英夫利昔单抗、麦考酚酸酯以及静脉用免疫球蛋白等进行治疗，若症状缓解，逐渐减量至1mg/kg/d维持，后逐步减量，6周左右减量至停药，后期永久停用免疫治疗。
对于发生严重不良反应的患者，可能会致命，对于这部分是否建议继续使用免疫治疗？因为目前没有大型的临床试验研究，所以没有特别强有力的循证医学证据，但是结合前期的一些临床数据以及个人的使用经验来说，使用PD-1/PD-L1因严重不良反应而停药的患者，当时的疗效评价为稳定的患者，免疫相关不良反应控制后可以继续使用PD-1/PD-L1，后期患者可能会持续从免疫治疗中获益。但是，对于使用PD-1/PD-L1因严重不良反应而停药的患者，当时的疗效评价为明显获益的患者，不建议使用PD-1/PD-L1，后期获益的可能性不大。IrAE的发生仍需临床医师的不断摸索，以制定最合适的PD1/PDL1使用方案及筛出获益人群，把药物的优势发挥至极点。重要提醒：对于首次使用PD-1/PD-L1发生严重不良反应患者，经过治疗后好转，继续使用PD-1/PD-L1再次出现免疫相关性不良反应，需要永久停药。
靶向治疗耐药后的患者，是否可以使用免疫治疗？有驱动基因突变的患者（如肺癌的EGFR、ALK、ROS1）,首选靶向治疗，而不是免疫治疗，这是无争议的事实。前期使用靶向药物的患者，后期使用免疫治疗，免疫治疗的副作用增加。那么，靶向治疗结束后多久使用免疫治疗，副作用是绝对安全的？目前日本学者做的研究显示，一年是绝对安全，不会增加副作用，但是很多患者等不了，所以，推荐半年也是可行的。但是对于靶向治疗结束后三个月内使用免疫治疗的患者，除了我们需要关注的疗效外，一定要注意免疫治疗的副作用。
免疫治疗什么时候用最合适？免疫治疗越早用越好，绝不是没药可以治疗时候的备用药。因为免疫治疗是通过激活人体的免疫细胞而达到杀伤肿瘤的目的。所以一定要在基础免疫状态好的时候用，因为这时患者体内存在足够的免疫细胞。一旦到了终末期，患者的免疫系统已经受到严重损伤，再用就是亡羊补牢。引用上海市上海市肺科医院周彩存教授的原句“假如一个病人第一个周期打了化疗，第二个周期这个病人问能否用免疫治疗联合化疗，我觉得用上去也合适，没有错；但是我不主张免疫治疗用在最后，这时，患者的PS评分已经很差了，基础免疫功能也很差了，白细胞升不上来了，再用免疫治疗，可能也不能带来多好的效果。”引用中山大学附属肿瘤医院张力教授的原句“免疫治疗往前推肯定是毫无疑问，甚至我们现在已经用于三期或者手术后病人的辅助治疗。病人状况越好，免疫功能越强，免疫治疗的效果越好。免疫治疗是重启人体自身的免疫功能，如果这个病人已经躺在床上了，本身的免疫功能已经很弱了，重启免疫系统功能的机会也就比较小了。
免疫治疗需要用多久？对于使用PD-1/PD-L1抑制剂有效的患者，需要使用多长时间呢，毕竟价格偏高长期使用经济承受不了。总结国内外的临床试验结果，一般来说不超过三年。总结如下：（1）对于巩固治疗的患者，建议用1年后停药；（2）对于用药满6个月后肿瘤完全消失的患者，建议再用2~3个疗程后停药（总用药时间不超过3年）；（3）对于肿瘤未完全消失，但用药时间满2年的患者，需停药并寻找其他治疗方案。同时对于使用PD-1/PD-L1抑制剂有效但因副作用较大而不得不停药的患者，PD-1/PD-L1抑制剂治疗的有效率以及生存期似乎并不打折扣。PD-1/PD-L1抑制剂疗效可以维持一年左右，这类患者并不需要过于可惜。