药物活性基团二氟甲基的最新研究进展

众所周知，氟元素在药物结构中普遍存在，具有特殊的生物学效应。在全球众多的上市药物中，含氟药物超过200个，约占到上市药物的25%，而且近10年含氟药物的数量上升了10%。在生物活性化合物中，氟原子取代氢原子是最常见的一价电子等排体替换方式。F与氢具有相似的原子半径（R_H = 0.12nm，R_F = 0.135nm），而且F是元素周期表中电负性最强的元素，用F替代部分H后往往影响生物相关性质，如代谢稳定性、碱性、形成氢键(HB)能力、亲脂性和生物利用度。

二氟甲基(CF₂H)由于其独特的物理化学性质，具有一些独特的优势，近年来受到了人们的关注。特别是，相对于三氟甲基取代甲基时的亲脂性的急剧改变，当二氟甲基取代时，其亲脂性只是适度增加，同时它还可具有氢键供体的性质。有很多例子表明二氟甲基与靶点之间能够形成氢键，加强了药物分子与靶点的相互作用，因此，除了在大小上作为甲基的生物等排体外，通常被认为可能是羟基(OH)和巯基(SH)的亲脂生物等排体。“亲脂生物等排性”一词涉及到这样一个事实，即氟原子与氢的交换通常被认为会导致化合物亲脂性略有增加，每增加一个氟就会生成一个亲脂性更强的化合物。但例外情况是，CF₂H替换CH₃导致亲脂性低于预期的报道越来越多，尽管这一现象被认为主要适用于脂肪族化合物中的氟。因此，用“亲脂性氢键供体”或“亲脂性生物等排体”来描述CF₂H基团，需要更系统和定量的研究。

图一

二氟甲基取代化合物研究实例

最近，以色列的Gershonov小组^[1]报道了在芳烃、烷基、醚、硫醚、亚砜、砜等一系列分子（图一）中甲基、羟基或巯基被二氟甲基取代前后化合物的亲脂性（Log P，lipophilicity）和氢键酸性(A，分子作为氢键供体的能力) 变化，得出以下一些结论：（1）在所研究的化合物中，CF₂H基团是相对较弱的HB供体。然而，不同FGCF₂H化合物的A值(HB酸度)在0.035 ~ 0.165之间，在该范围内对FG有很强的依赖性。其中含有可形成分子内氢键的化合物9-14（图二），A值相对较低。（2）当FG为芳基或烷基时，FGCF₂H化合物比对应的FGCH₃亲脂性降低，因此，CF₂H可能被认为是两类化合物中CH₃亲脂性较弱的生物等排体。（3）FG为芳基或烷基中的FGCF₂H化合物，与相应的FGSH化合物具有相似的亲脂性，因此可以认为CF2H是SH类似亲脂性的生物等排体。（4）FG为芳基或烷基时，FGCF₂H化合物与相应的FGOH相比亲脂性更强，因此可以认为CF₂H是OH亲脂性更强的生物等排体。（5）将亚砜和砜中的α位CH₃的更换为CF₂H后,尽管这个系列表现出最高的一个A值，即最强的酸性，同时也导致了亲脂性的急剧增加，这可能是由于化合物极性的降低以及所连接的SO或SO₂基团氢键接受能力的降低，以及分子体积的增加而引起的。（6）在烷基醚中，CF₂H替代氧原子α位置的甲基，会导致亲脂性大幅增加，可能是由于减少了这些化合物的氢键接受能力。

图二

这些发现将使氟化候选药物的学术设计成为可能，这些候选药物具有更好的代谢稳定性或结合亲和力，同时能够合理调节重要的药物特性。结合Gershonov小组之前的研究^[2]及其他人的研究^{[3, 4]}可以得出这样的结论：除了作为一个依赖于所连接的官能团的氢键供体，这个奇妙的基团(CF₂H)还是调节分子亲脂性这一重要性质的、具有竞争力的影响因素，其他影响亲脂性的因素还有极性，氢键碱性以及分子体积等。因此，本研究对含该部分药物的合理设计具有一定的指导意义。

临床阶段含有二氟甲基的新药实例

目前为止，已经有8个含有二氟甲基的新药获批或处于临床实验阶段，下表列出了这些药物的具体信息。