医学新发现：CA199等肿瘤标志物有望成为靶向治疗靶点

导 读

2019年6月21日，《科学》杂志发布一项研究结果显示，CA199可在转基因小鼠模型中诱发胰腺癌，提出CA199可以作为胰腺癌靶向治疗的靶点。推而广之，各类肿瘤标志物，都有可能成为对应癌症的治疗靶点。

糖类抗原199（carbohydrate antigen 199, CA199）是一种常见的肿瘤标志物。大部分的胰腺癌患者会存在CA199升高；此外，CA199升高也可见于肠癌、膀胱癌、肺癌。

由于CA199升高的临床特异性不足，部分胰腺癌患者CA199数值正常、无升高，而在患有其他疾病如胆结石、胆道感染、胆管堵塞、囊肿性纤维化、肝脏疾病的部分人群中，CA199也存在升高现象。

所以，CA199无法作为诊断胰腺癌的指标或者是预防性筛查胰腺癌的指标，医生通常用它的数值高低来评判治疗效果：通常，CA199数值升高意味着病情进展；CA199数值稳定意味着病情稳定；CA199数值下降意味着肿瘤可能在缩小；CA199数值先降后升，意味着癌症复发或重新进展的可能。

但是现在，CA199有了新的临床意义。

在2019年6月21日的《科学》杂志上，冷泉港实验室（The Cold Spring Harbor Laboratory，CSHL）的科学家发文，揭示CA199可在转基因小鼠模型中诱发胰腺炎和胰腺癌，提出CA199可作为胰腺炎和胰腺癌靶向治疗的靶点。

文章证实CA199过度表达后，通过调节Fibulin-3蛋白，促使表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）信号通路活化，产生过量炎性细胞因子，诱发急性、慢性胰腺炎。

通常胰腺炎患者较正常人发生胰腺癌的危险高2.7-16.5倍，使用CA199抗体可以降低EGFR信号活化，预防和治疗胰腺炎，从而降低发生胰腺癌的危险。

CA199与KrasG12D基因突变共同作用后，可以诱发胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)。早期的文献也表明，CA199抗体在体外试验、动物模型中显示出具有抗体依赖细胞毒性作用（ADCC）、补体依赖细胞毒性（CDC）和抗癌活性，为胰腺癌治疗提供了参考。

根据纪念斯隆凯特琳癌症研究中心MSK-IMPACT对10336名晚期癌症患者进行的研究，结果表明，90%的胰腺癌患者有Kras基因突变。

纪念斯隆凯特琳癌症中心

Kras蛋白是细胞内蛋白，类似球型，缺乏良好的结合位点和小分子抑制剂结合，所以靶向药开发困难较大。

但是，突变的Kras蛋白通常和CA199抗原、SHP2蛋白、SOS1蛋白等过度表达的“坏”帮手一起促进癌细胞生长扩张。通过研发相对容易成药的CA199抗体、SHP2蛋白抑制剂、SOS1蛋白抑制剂等药物，是治疗Kras突变胰腺癌的曲线道路。

既然CA199可以成为胰腺癌治疗靶点，那么，CA199对其他癌症是否也有诱发作用？能否成为肠癌、膀胱癌、肺癌的治疗靶点？

推而广之，CA199的兄弟姐妹，诸如CA125能否成为卵巢癌的治疗靶点？CA153能否成为乳腺癌的治疗靶点？

这种肿瘤标志物在癌症治疗上的新亮点，值得进一步探究。

参考链接：

https://www.pancan.org/facing-pancreatic-cancer/diagnosis/ca19-9/#what

http://cbioportal.org/msk-impact

The glycan CA19-9 promotes pancreatitis and pancreatic cancer in mice

Science 364, 1156–1162 (2019) 21 June 2019

Human Monoclonal Antibodies to Sialyl-Lewisa (CA19.9) with Potent CDC, ADCC, and Antitumor Activity

Clin. Cancer Res. 17, 1024–1032 (2011)