你了解犬的肥大细胞瘤吗？
你了解犬的肥大细胞瘤吗？
Canine Mast Cell Tumors
作者/林咏新（百衛动物临床检验实验室）
本文来自东西部兽医杂志第48期·犬猫肿瘤疾病·百衛实验室专栏
犬的肥大细胞瘤
肥大细胞（mast cell）为全身结缔组织的正常组成之一，其特征为细胞质具有大量分泌性颗粒，内含生物活性物质，包含蛋白溶解酵素、肝素（heparin）、组织胺（histamine）、白三烯（leukotriene）及多种细胞激素，其可经去颗粒化释放生物活性物质至血液循环，以调节炎症及免疫反应。肥大细胞瘤（mast cell tumor）为犬最常见的皮肤肿瘤之一，起源于肥大细胞，为功能性肿瘤，其生物学行为具高度不可预测性，容易局部复发及经淋巴转移，也会去颗粒化释放生物活性物质产生相对应的副肿瘤症候群。
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临床表征
肥大细胞瘤占犬的皮肤及皮下肿瘤约20%至25%，好发部位包含后肢上部、会阴及包皮区域，除了皮肤外，也可生长于肠道、肝脏、脾脏或其他任何位置。其较易发生于中年至老年犬（平均年龄约8.5岁），好发品种包含拳师、波士顿梗犬、斗牛犬及英国斗牛犬等，无性别特异性。
外观上，肥大细胞瘤未具有一典型样貌，可类似任何原发或继发性皮肤病变，例如黄斑（macula）、丘疹（papula）、结节（nodule）及硬皮（crust）等，较常见为圆顶形，具脱毛及红斑病变，约有10%-15%无法以肉眼区别皮下脂肪瘤（lipoma），大部分肥大细胞瘤为单一，但也可为多发病灶（11%-14%）。肥大细胞瘤常发生局部淋巴结转移，当转移发生时可见区域性淋巴线病。然而，受转移的淋巴结不一定会出现肿大。依据已发表的临床报告数据显示似乎位于某些解剖位置的肥大细胞瘤侵略性较高，较易发生转移，包含远端肢体（如脚趾）、会阴、鼠蹊、口咽及鼻内等，原因尚未知。若肿瘤出现系统性散布则其生物学行为特征类似造血系统恶性肿瘤（如淋巴瘤或白血病），犬只会出现昏睡、精神不继、呕吐、体重减轻、肝脾肿大、苍白等症状，全血球计数可见血球减少症及可能出现循环的肥大细胞。
肥大细胞瘤细胞具有功能性，可释放生物活性物质造成受影响部位水肿、红斑或瘀青，尤其于检查操作时因机械式触碰可能造成肿瘤细胞去颗粒化，于周围组织出现红斑、风疹等现象，称为Darier's sign。此外，若肿瘤细胞释放大量组织胺则会造成胃肠道溃疡或穿孔，病犬出现腹部疼痛、食欲不振、虚弱、黏膜苍白、水肿、黑粪（melena）、吐血（hematemesis）、便血（hematochezia）、呼吸困难、休克及败血症等症状。其它可能出现的副肿瘤症候群相关症状包含凝血疾病、过敏反应、出血、高gamma球蛋白血症及丝球体疾病。
图1犬的肥大细胞瘤，呈圆顶形，具脱毛及红斑病变。（图片来源 Wigglin Home Boxer Rescue，2016.）
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临床分期以及组织病理学分级
肥大细胞瘤依组织病理学检查肿瘤细胞的分化程度分成三级：1级为分化良好及无有丝分裂相；2级为中等分化、中等多形性及少量有丝分裂相；3级为分化不良、高细胞密度、多形性、可见双核及巨细胞及大量有丝分裂相。一般来说，1级肥大细胞瘤较不易发生转移及系统性散布，2级及3级则反的。临床上，依肿瘤特征及其转移程度分成4期：1期为单一肿瘤且无淋巴结转移；2期为单一肿瘤且有淋巴结转移；3期为多发或单一大型侵入性肿瘤，有或者无淋巴结转移；4期为具远端转移或伴随转移的复发肿瘤。
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诊断
肥大细胞瘤主要诊断方式为细针抽吸生检肿瘤病变进行细胞学检查，其细胞学型态相当容易诊断，除了未分化的肿瘤，大部分肿瘤细胞与正常肥大细胞相似，为单一细胞族群，细胞呈圆至多边形，具圆的中心细胞核及细胞质内含紫色颗粒（图2），其中约3分之1的肥大细胞瘤细胞质内颗粒以Diff-Quik无法染出颜色，建议使用Giemsa or Wright's stain染色，此外，细胞抹片也常见嗜酸性细胞。
当细胞学检查证实患有肥大细胞瘤，应进行下列检查评估肿瘤散布程度及受影响的生理异常：仔细触诊患部及附近淋巴结；进行腹腔触诊、放射线或超音波检查确认是否肝脾肿大；全血球计数、血清生化及尿检；胸腔放射线检查（若肿瘤位于前半身），若上述检查发现淋巴腺病、肝或脾肿大存在，应执行细针抽吸生检该脏器确认有无肿瘤细胞转移，此外，患犬也应执行粪便潜血反应评估是否发生胃肠道溃疡。
图2.犬的肥大细胞瘤细胞学检查以Wright's stain染色样貌，肿瘤细胞呈圆至多边形，具圆的中心细胞核及细胞质内含紫色颗粒。（图片来源：Camusetal.，2016.）
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治疗及预后
肥大细胞瘤治疗方式包含外科手术、放射线、化学疗法或合并上述，治疗方针如下：
a.l期、1-2级：外科手术切除，若切除完全，持续观察追踪；若切除不完全，进行二次手术或放射线疗法。
b.l期、3级：化学疗法。
c.2期、1-3级：手术切除或放射线疗法，接着化学疗法。
d.3及4期、1-3级：化学疗法。
单一肥大细胞瘤位于手术可完全切除的区域，建议执行外科手术，单独外科手术治疗对于临床1期且组织学1或2级肿瘤效果良好。肥大细胞瘤虽然看起来像独立的团块，但其很少包覆良好且常侵入周围组织，因此手术范围需包含2至3公分非肿瘤组织。切除团块需进行组织病理学检查，若结果显示切除完全、肿瘤为1或2级及无转移病变存在，通常无须进一步治疗，持续观察追踪即可；若切除不完全，则可釆取下列行动之一：1、进行二次手术切除残留肿瘤；2、手术区域进行放射线疗法；3、给予lomustine进行短期（3-6个月）化学治疗。上述三种选择效果差异不大。
放射线疗法可用于肥大细胞瘤位于手术难以完全切除或无法手术的区域及控制未完整切除或局部复发的肿瘤，可以35-40格雷/10-12分次给予，控制效果不定但通常用于原发肿瘤效果高于复发肿瘤。
一旦肿瘤出现转移或系统性散布，则需使用化学疗法缓解肿瘤及其并发症，常使用的化学疗法方案如下：Prednisone，口服每平方公尺50毫克剂量1日1次持续1周，之后更改为口服每平方公尺20-25毫克剂量2日1次加上lomustine（CCNU），口服每平方公尺60毫克剂量3周1次。Lomustine具骨髓抑制作用，但临床上不容易造成显著血球减少症，比较常见的副作用反而是肝毒性，需定期评估肝指数，也可考虑更改为下列方案：Prednisone，口服每平方公尺50毫克剂量1日1次持续1周，之后更改为口服每平方公尺20-25毫克剂量2日1次加上lomustine（CCNU），口服每平方公尺60毫克剂量6周1次，交替换成vinblastine，静脉注射每平方公尺2毫克剂量6周1次（前3周给予lomustine，次三周给予vinblastine，反复进行）。减少lomustine给予频率而减少肝毒性。
除上述外，也应针对副肿瘤症候群进行相对应的治疗，例如给予类固醇减少过敏反应及给予抗组织胺及抗酸剂治疗胃肠道溃疡等。
肥大细胞瘤因为生物学行为多样化，临床上难以评估其预后，组织病理学为重要的评估指标，1级因肿瘤转移率较低，及时治疗预后大多良好，而细胞分化愈不良则预后愈差，然而，一旦肿瘤发生转移，无论分化程度如何预后皆不佳。