CDK4/6抑制剂能否改变HR /HER2-早期乳腺癌的治疗格局？
细胞周期调控异常是肿瘤发生和发展的重要机制之一，因此，针对细胞周期的关键调控因子[例如，细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）]进行干预，已成为新型和重要的抗肿瘤策略。
近年来，随着PALOMA、MONARCH和MONALEESA系列试验的重大成功，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗已成为了HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线或二线治疗，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局也因此被改写。
随之而来的临床热点问题在于，CDK4/6抑制剂能否同样为HR+/HER2-早期乳腺癌的治疗尤其是辅助治疗带来突破？这一问题的解决，无疑具有极为重要的临床意义。有鉴于此，三种已获批用于临床的CDK4/6抑制剂，哌柏西利、abemaciclib和ribociclib陆续在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗中开展了相关研究，并于近期陆续公布了一些结果，其中，有关abemaciclib的III期辅助试验（monarchE）的中期分析显示abemaciclib+内分泌治疗相较于内分泌治疗可显著改善无浸润性疾病生存（iDFS），使浸润性疾病发生风险降低25%，但令人遗憾的是，有关哌柏西利的III期辅助试验（PALLAS）的初步分析未能获得阳性结果。在本次SABCS上，monarchE试验公布了主要结果（iDFS）的分析数据，而哌柏西利的另一项III期辅助试验（PENELOPE-B）则公布了首次分析结果。这些重磅研究的结果出炉，将对HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的临床实践产生重大影响。
monarchE试验：
abemaciclib+内分泌治疗有望成为HR+/HER2-高危早期乳腺癌的标准辅助治疗
monarchE试验是一项是一项随机、开放标签、III期研究，纳入了5637例HR+/HER2-、淋巴结阳性、高危早期乳腺癌，患者在术后以1:1比例随机接受了abemaciclib+标准内分泌治疗或标准内分泌治疗，其中abemaciclib至多给药2年。主要研究终点为iDFS，次要终点包括高Ki-67患者的iDFS、无远处复发生存（DRFS）、总生存、患者报告结局和药代动力学（图1）
图2 moarchE试验的主要结果分析
与中期分析时相比，本次主要结果分析的随访期延长了3.6个月，达到了19.1个月。结果显示，与对照组相比，abemaciclib+标准内分泌治疗组的浸润性疾病发生风险显著降低28.7%（双侧nominal P值=0.009），HR=0.713（95%CI：0.583-0.871）；abemaciclib+标准内分泌治疗组和标准内分泌治疗组的2年iDFS率分别为92.3%和89.3%（图2）并且亚组分析证实abemaciclib+标准内分泌治疗组显示了一致的iDFS获益。
图2 moarchE试验的主要结果分析
基于ITT人群中的高Ki-67（≥20%）患者的iDFS分析结果也显示，与标准内分泌治疗相比，abemaciclib+标准内分泌治疗可使浸润性疾病发生风险显著降低30.9%（双侧P值=0.0111），HR=0.691（95%CI：0.519-0.920）。
此外，基于ITT人群的DRFS结果显示，与标准内分泌治疗相比，abemaciclib+标准内分泌治疗可使远处复发风险显著降低31.3%（双侧nominal P值=0.0009），HR=0.687（95%CI：0.551-0.858）。
abemaciclib+标准内分泌治疗的安全性和中期分析时相一致。在治疗依从性方面，abemaciclib+标准内分泌治疗组有70.2%的患者出现了至少一次暂停给药和/或给药减量，有27.7%的患者中止了给药。
monarchE试验的主要结果分析显示，abemaciclib+标准内分泌治疗继续改善了HR+/HER2高危早期乳腺癌患者的iDFS和DRFS，进一步夯实了中期分析结果。并且，abemaciclib+标准内分泌治疗还可显著改善高Ki-67（≥20%）患者的iDFS。
PENELOPE-B试验：
首次分析未能证实哌柏西利+内分泌治疗作为
辅助治疗的价值
PENELOPE-B试验是是一项随机、双盲、III期研究，纳入了1250例HR+/HER2-、经新辅助化疗后未达到病理学完全缓解（pCR）的早期乳腺癌，患者在术后以1:1比例随机接受了哌柏西利+标准内分泌治疗或安慰剂+标准内分泌治疗，其中哌柏西利至多给药1年。主要研究终点为iDFS（图3）
图3 PENELOPE-B试验设计
中位随访42.8个月时的结果显示，与安慰剂+标准内分泌治疗相比，哌柏西利+标准内分泌治疗未能改善iDFS（P=0.525），分层HR=0.93（95%CI：0.74-1.17）；哌柏西利+标准内分泌治疗组和安慰剂+标准内分泌治疗组的3年iDFS率分别为81.2%和77.7%（图4）
图4 PENELOPE-B试验的主要终点分析
中期分析时的OS结果在两组间亦未见显著差异（P=0.420），分层HR=0.87（95%CI：0.61-1.22）。
该试验未观察到新的安全性信号。值得注意的是，哌柏西利+标准内分泌治疗组的治疗依从性低于对照组，两组分别有80.5%和84.5%的患者完成了治疗，分别有88.6%和90.3%的患者接受了至少7个周期的研究治疗，两组患者给药的相对总剂量强度（RTDI）分别为82%和99%。
PENELOPE-B试验的首次分析结果显示，在标准辅助内分泌治疗的基础上加入为期1年的哌柏西利，并不能改善接受过新辅助化疗的HR+/HER2-高危早期乳腺癌癌患者的iDFS。该试验结果尚不能支持哌柏西利为期1年+内分泌治疗的辅助治疗方案。
在讨论环节，来自威斯康星大学的国际著名乳腺癌专家O'Regan教授对此进行了点评。O'Regan教授指出，目前已有三项CDK4/6抑制剂辅助治疗的III期试验，即moarchE、PENELOPE-B和PALLAS，但令人惊讶的是，这些研究的结果并不一致，迄今为止仅monarchE获得了阳性结果。
她认为，其可能的原因包括：1）三项试验对于高危患者的定义并不一致；2）不同CDK4/6抑制剂的疗效有可能存在差异，尽管这些药物用于转移性乳腺癌一线治疗的疗效高度相似；3）各CDK4/6抑制剂用药疗程不尽相同，如果PENELOPE-B试验中给予更长疗程的哌柏西利，则有可能获得阳性结果；4）各项试验中CDK4/6抑制剂的使用依从性存在差异。
最后，O'Regan教授强调，尽管moarchE试验随访19个月时的结果令人振奋，但尚需更长的随访以观察其对总生存的影响。除了疾病分期之外，尚需更强有力的生物标志物以筛选出获益人群。最后，由于高达50%的HR+阳性乳腺癌在5年后才出现复发，因此尚需明确CDK4/6抑制剂对患者晚期复发风险的影响。
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