反复黄疸4年不见好转 原来是肝出问题了
10岁女童，主诉反复黄疸4年余，几次住院治疗仍不见好转。后入笔者医院，经检查，发现竟是得了这种病……
患者，女，10岁，汉族人。主诉：反复黄疸4年余。
入院情况：患者2004年4月无明显诱因全身皮肤、巩膜及小便明显黄染，无乏力、纳差、恶心、呕吐、皮肤瘙痒等伴随症状，在某医院住院治疗3个月（具体诊断、治疗情况不详），总胆红素从500μmol/L降至100μmol/L，家属要求出院，出院后多次在我院治疗，曾住院两次，2005年5月住院期间肝穿刺活体组织检查（送西安某医院病理科），病理诊断：（肝右叶）肝细胞肿胀，汇管明显增宽，纤维组织增生，淋巴细胞、中性粒细胞浸润，另可见少量浆细胞，病变符合肝硬化，病因不除外Wilson病、α-抗胰蛋白酶缺乏等先天性疾病。总胆红素一直波动于30～80μmol/L，2007年2月查肝功能：总胆红素36.9μmol/L，丙氨酸转氨酶179.7U/L，天冬氨酸转氨酶110.9 U/L，2007年3月起口服泼尼松龙片20mg/d，共服用1年，服药期间总胆红素降至正常。2008年3月停药后又升至40μmol/L。为明确病因，来我院进一步诊治，门诊以“黄疸原因待查？”收住入院。本次发病后，精神、饮食、睡眠良好，无发热、咳嗽、乏力、恶心等症，小便色黄，大便正常。既往身体健康，父母体健，家族中无类似患者，排除家族性及遗传性病史。否认输血及血制品史，无毒物接触史。出生并居住于本地。
入院查体：发育正常，营养中等，神志清楚，查体合作，自动体位。面色无华，皮肤、巩膜轻度黄染，双眼角膜无K-F环。无蜘蛛痣及肝掌。颈软，无抵抗，无颈静脉怒张。气管居中，心肺未见明显异常，腹部平坦，无腹壁静脉曲张。腹部无压痛及反跳痛，未触及肿块。肝肋下未触及，肝区叩击痛（－），脾脏肋下2cm处可及，质硬，波动感（－），移动性浊音（－）。生理反射存在，病理反射未引出。
入院检查：总胆红素39.0μmol/L，结合胆红素14.1μmol/L，非结合胆红素24.9μmol/L，丙氨酸转氨酶100.4U/L，天冬氨酸转氨酶140.3U/L，碱性磷酸酶179.2U/L，谷氨酰转肽酶93.8U/L，白蛋白38.3g/L，球蛋白28.3g/L，白/球1.4，乙肝系列全阴性。抗HAV-IgM阴性，抗HCV阴性，抗HDV阴性，抗HEV阴性，白细胞3.8×109/L，红细胞3.59×1012/L，血红蛋白99g/L。甲胎蛋白＜10ng/ml，癌胚抗原6.1ng/ml。
初步诊断：黄疸原因待查？其余可能的诊断包括：①胆系疾病：部分胆囊结石、胆总管结石患者可出现黄疸、腹痛、腹胀伴恶心、呕吐，但患者在病程中从未出现过腹痛、发热等症状。先天性胆总管囊肿也可以引起黄疸，可查CT或MRI以排除胆系疾病。②先天性疾病：是否为先天性疾病导致的黄疸，如Dubin-Johnson综合征、Gilbert综合征、α1-抗胰蛋白酶缺乏症。Gilbert综合征一般黄疸较轻，黄疸升高不会像此例患者这样高。暂给予保肝退黄治疗，进一步完善检查以明确引起黄疸、肝损害的原因。
鉴别诊断：患者为女性儿童，病程长，黄疸持续时间较长。既往史、个人史及家族史均无特殊记载。临床表现为黄疸、肝功能受损征象，且每次发病消化道症状不明显。查体可见巩膜轻度黄染，蜘蛛痣及肝掌阴性。根据以上临床资料分析如下：①病毒性肝炎：我国是病毒性肝炎高发地区，无论是经消化道传播的甲、戊型肝炎，还是经血液及体液传播的乙、丙、丁型肝炎，在我国均非常常见。此患者起病缓慢，首先不考虑甲、戊型肝炎，这两种肝炎不可能持续时间这么长，且一般消化道症状明显，该患者每次发病消化道症状不明显，且甲、戊型肝炎抗体均阴性。②梗阻性黄疸：患者黄疸持续多年异常，是否有胆道畸形或者胆管外周疾病压迫引起的黄疸，故应排除梗阻原因引起的黄疸。③酒精性肝病及药物性肝病：患者为儿童不饮酒，亦无明显长期用药史，可基本排除这两类疾病。④α1-抗胰蛋白酶缺乏症：本病是血中抗蛋白酶成分-α1-抗胰蛋白酶（简称α1-AT）缺乏引起的一种先天性代谢病，通过常染色体遗传。α1-AT是人类血浆中最主要的一种蛋白酶抑制剂，它能与多种丝氨酸蛋白酶结合形成复合体，包括弹性蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、凝血酶及细菌蛋白酶。其重要的作用在于抑制中性粒细胞的弹性蛋白酶，弹性蛋白酶可作用于肺泡壁的弹性蛋白及其组织的结构蛋白而造成组织损害。因而α1-AT的主要生理功能是保护下呼吸道及其他组织免受弹性蛋白酶的损伤。临床特点为新生儿肝炎，婴幼儿和成人的肝硬化，肝癌和肺气肿等。临床上一部分患者表现为不明原因的黄疸，查病毒标志物均为阴性，最终做肝穿刺检查才确诊为α1-抗胰蛋白酶缺乏症，临床上易误诊。⑤肝豆状核变性：又称Wilson病，常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。由Wilson首先报道和描述，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。临床上表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环K-F环。本病大多在10～25岁间出现症状，男稍多于女，同胞中常有同病患者。据文献报道，15岁以下发病者约占54%，15岁以上发病者约占44%，临床表现多种多样。综上所述，对于本患者明确诊断尚缺乏有力的证据，应尽快完善相关检查。此外也应考虑到其他如代谢性等非病毒因素致病的可能。该患者自使用泼尼松龙后总胆红素趋于正常，停用泼尼松龙后总胆红素又升高，看来对泼尼松龙治疗有效，所以重点考虑是否为自身免疫性肝炎?如为自身免疫性肝炎，应查自身抗体检测，以进一步诊断。在这一阶段，其他治疗待检查结果回报后再决定。
诊疗经过：辅助检查：胸透：两肺心膈未见异常。心电图正常。B超提示：①肝硬化脾大无腹水。②继发性胆囊改变。B超胆道系统未见明显异常，腹部CT提示肝硬化，胆管未见异常病变。自身免疫肝炎抗体系列：抗肝肾微粒体（+），抗肝肾微粒体1型（LKM-1）（+++），余抗体阴性。血清铜10.55μmol/L。在临床上，虽然血清铜值偏低，但不一定就是肝豆状核变性，且角膜无K-F环。如有角膜K-F环，也不能说就是肝豆状核变性，因为引起角膜K-F环的疾病也很多。此患者自身免疫性肝炎诊断成立。
最终诊断：①肝硬化代偿期；②自身免疫性肝炎Ⅱ型。
文献复习：自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎这三种基于免疫反应异常的自身免疫性疾病。自身免疫性肝炎以肝实质损害为主，临床起病隐匿，主要以女性患者多见，病情呈波动性变化。临床表现有乏力、恶心、厌食、上腹不适或疼痛、关节疼痛、有时伴持续的低热。体征可有黄疸、面色晦暗、甚至出现腹水。肝组织学活检以界面肝炎为其特点。该患者曾做肝穿刺病理检查结果：（肝右叶）肝细胞肿胀，汇管明显增宽，纤维组织增生，淋巴细胞、中性粒细胞浸润，另可见少量浆细胞，病变符合肝硬化，病因不除外先天性疾病。
对于自身免疫性肝炎的诊断，目前主要依据国际自身免疫性肝炎小组于1998年修订的描述性诊断标准和评分诊断标准。描述性诊断标准包含肝组织学、血液生化、血浆免疫球蛋白、自身抗体、病毒学指标以及是否除外其他致病因素六大项，适于临床应用。评分诊断标准相对烦琐，但更准确，适于论文书写、科研选取病例的标准化应用。结合肝穿刺结果，自身免疫性肝炎Ⅱ型诊断成立。自身免疫性肝炎的分型，目前学术界还存在争议，依据自身抗体的不同分为三型：Ⅰ型以抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）和抗平滑肌抗体（anti-smooth muscle antibody，SMA）为阳性，Ⅱ型以肝肾微粒体（liver kidney microsome-1，LKM-1）抗体为阳性，Ⅲ型以可溶性肝抗原/肝胰抗原（SLA/LP）抗体为阳性。自身免疫性肝炎Ⅱ型以女童多见。本病采用泼尼松龙进行治疗。
Ⅱ型自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）不常见，LKM-1抗体为Ⅱ型AIH血清特异性抗体，敏感度达90%。但ANA和SMA通常为阴性。该类患者主要见于儿童，Ⅱ型较Ⅰ型3年内进展到肝纤维化的速度更快。与HCV感染密切相关。为此，依据HCV存在与否，将Ⅱ型AIH又分为2个亚型：Ⅱa型AIH以年轻患者为主，多见于女性，无HCV感染的证据；Ⅱb型AIH以年老患者为主，多见于男性，伴有HCV感染的证据。
诊疗结局及随访：患者从2008年7月4日开始再次口服泼尼松龙片，每片5mg，每次2片，每日1次，早上7时服用，加服钙尔奇，每日1次，TBIL、ALT、AST逐渐恢复正常，2009年3月9日来我院复查肝功能TBIL15.70μmol/L，ALT 43.0U/L，AST 56.0 U/L，患者无不适感觉，身体较前长高了。
经验总结：黄疸是血清中TBIL浓度高于17.10μmol/L引起的皮肤和巩膜黄染，由于引起黄疸的原因很多，临床上很容易混淆。对于以黄疸原因待查入院的患者，首先要判别黄疸的性质，综合多方面因素，全面分析，寻找病因，避免延误病情，同时给予及时治疗，切实做到标本兼治。
（邵鸣 肖玉珍）
参考文献
1. Trivedi PJ，Cullen S．Autoimmune hepatitis，cirrhosis，and hepatocellular carcinoma（HCC）．Dig Dis Sci，2011，56（2）：276-278．
2. Migita K，Watanabe Y，Jiuchi Y，et al．Hepatocellular carcinoma and survival in patients with autoimmune hepatitis（Japanese National HospitalOrganization-autoimmune hepatitis prospective study）．Liver Int，2012，32（5）：837-844．
3. Ohira H，Abe K，Takahashi A，et al．Clinical features of hepatocellular carcinoma in patients with autoimmune hepatitis in Japan．JGastroenterol，2013，48（1）：109-114．
（环球医学编辑：余霞霞）