肿瘤免疫治疗中的CD27-CD70轴
免疫检查点抑制剂（ICI）开创了癌症治疗领域中一个革命性的治疗模式，目前用于治疗各种晚期恶性肿瘤，从非小细胞肺癌到经典霍奇金淋巴瘤。尽管他们在多种恶性肿瘤中取得了成功，但对ICI治疗的总体反应仍然很低，迄今为止，实体瘤的反应率为12-24%左右。
ICI靶向药物是通过对抗抑制信号发挥其功能，而另一种可能的治疗方法是激活T细胞共刺激信号通路。从广义上讲，共刺激途径是B7/CD28或肿瘤坏死因子（TNF）家族的一部分。具有临床意义的共信号通路包括CD26、CD27、CD28、CD40、4-1BB（CD137）、OX40（CD134）、GITR、HVEM（CD270）和诱导性T细胞共刺激因子（ICOS）。
目前，关于共刺激信号通路的临床应用仍然落后于ICI。然而，鉴于需要提高接受ICI治疗的患者的应答率，已经探索了使用共刺激途径作为一种潜在的治疗干预以增加应答。此外，共刺激受体CD28和4-1BB已用于开发第二代嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，从而显著提高CAR-T细胞的活化、扩增和持久性。最近，这些途径也被研究和开发为潜在的治疗靶点，以减轻GVHD。
CD27是TNF受体超家族的一员，在幼稚T细胞、记忆B细胞、NK细胞、造血干细胞（HSC）和祖细胞上结构性表达。CD27是一种在CD4+和CD8+T细胞上表达的跨膜磷酸糖蛋白，在T细胞活化时表达增加，并从细胞表面脱落，活化后形成可溶性CD27（sCD27）。
CD70（CD27L）是CD27的唯一配体，是一种在B淋巴细胞、T淋巴细胞和APC上表达的受严格调控的跨膜糖蛋白。CD70与其他TNF超家族成员（TNFα、FasL、RANKL、TRAIL、4-1BBL、CD30L和CD40L）具有结构相似性。
与CD70结合后，CD27与TNF受体相关因子（TRAF）结合，产生细胞内信号，通过Traf2和Traf5信号以及NF-κB通路的激活，增强T、B和自然杀伤（NK）细胞的存活和激活。CD27-CD70的相互作用受到严格调控，以防止过度表达和随后的淋巴细胞过度活化。
在正常生理状态下，CD70仅在胸腺和固有层表达。在促炎症状态（感染、恶性肿瘤、自身免疫状态）下，CD27-CD70活性增加，导致淋巴细胞增殖和存活，具有多种下游效应。CD27-CD70信号还显示促进B细胞活化和向浆细胞的终末分化，增加细胞毒性CD8+T细胞活性，促进T细胞产生TNF-α，并通过产生IFN-γ和IL-2增加NK细胞活性。此外，在感染后产生IFN-γ的γδT细胞亚群中观察到CD27表达，而CD27阴性γδT细胞不产生IFN-γ，这表明CD27在免疫应答中调节干扰素和特异性细胞因子的产生中起作用。CD27共刺激反应也被证明是IL-7Rα的急性效应CD8+T细胞表达的关键，IL-7Rα是产生CD8+T记忆细胞的重要细胞因子。
此外，HSC显示出CD27高表达。在小鼠体外模型中，骨髓祖细胞的CD27失活降低了单核细胞分化，总体上抑制了白细胞分化，而在竞争性移植试验中，CD27失活降低了供体B和T淋巴细胞，表明CD27-CD70通路影响造血和免疫细胞分化的能力。
目前，处于临床阶段的CD27靶向抗体均为激动剂抗体。
Varlilumab
Celldex Therapeutics开发的Varlilumab为抗CD27激动剂IgG1抗体。在一系列血液学和实体瘤类型的I/II期临床试验中， varlilumab已在体外和体内进行了广泛研究。这些试验的基本原理是利用CD27活化单独作为T细胞共刺激物的影响，以及确定其是否与检查点抑制剂疗法和癌症疫苗联合发挥协同作用，以改善抗肿瘤反应。
I期研究评估了56名血液肿瘤和晚期实体瘤（包括转移性黑素瘤，肾细胞癌，前列腺癌，卵巢癌，结直肠癌和非小细胞肺癌）患者的安全性和剂量（NCT01460134）：15例转移性肾细胞癌患者中有1例达到部分缓解，肿瘤缩小率为78％，无进展生存期（PFS）为2.3年，8/56（14.29％）例患者病情稳定3.8–47.3个月；19例经过高度预处理的晚期B细胞淋巴瘤患者中，有1例获得了完全缓解（CR）。在I /II期剂量递增和队列扩展研究（NCT02335918）中，与nivolumab联合用于不同的实体恶性肿瘤（n=175）：到目前为止，仅对结直肠癌和卵巢癌可获得结果，表明5/49（10％）的卵巢癌患者达到了部分缓解（PR），而19/49（39％）达到了疾病稳定（SD）。
CDX-527
CDX-527是Celldex开发的CD27和PD-L1的双特异性抗体，将CD27共刺激与PD-L1 / PD-1途径的阻断相结合。临床前数据证明CDX-527在抗T细胞活化和抗肿瘤活性方面比抗PD-L1和抗CD27抗体更有效。Celldex 已开始CDX-527对实体瘤患者进行开放标签的1期研究。
MK-5890
Aduro BioTech公司开发了CD27激动剂单抗MK-5890，根据早先与默克的全球许可协议，2020年初Aduro获得了1000万美元的开发里程碑付款，启动了MK-5890治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床试验，与PD-1阻断单抗keytruda联用用药。
CD70
在CD70方向，目前国外已有20项CD70靶点新药的临床试验登记，包括4项CAR-T疗法临床试验、11项单抗临床试验和5项ADC临床试验。国内尚未有针对CD70的单抗或ADC进入临床阶段；在临床前研发中，除百济外，浙江医药也布局了该靶点，其子公司新码生物在2019年与Ambrx公司达成合作，获得了CD70 ADC产品ARX305的中国权益。
最近，随着ICI和其他肿瘤领域的T细胞疗法的发展，参与T细胞活化和增殖的共刺激机制逐渐被人们所重视。共刺激CD27-CD70轴的激活已被作为一种潜在的治疗方法，作为多种肿瘤细胞类型的癌症治疗。因此，CD27-CD70轴的激活作为一个新的未来治疗靶点，表现出极具潜力的应用前景。
参考文献：
1.Targeting the CD27-CD70 Pathway to ImproveOutcomes in Both Checkpoint Immunotherapy and Allogeneic Hematopoietic CellTransplantation. Front Immunol. 2021; 12: 715909.
2. bioseedin柏思荟：CD70-CD27, 肿瘤坏死因子TNF家族中的免疫治疗新星