肝癌治疗新进展！CD147 CAR-NK：显示有效抗肿瘤活性 | Nature子刊

肝细胞癌是人类最致命的实体瘤之一，目前没有有效的疗法可用于治疗这类癌症。一线标准治疗药物索拉非尼（一种多激酶抑制剂）在晚期肝细胞癌中广泛应用，但其存在着疗效低、副作用严重的问题。在众多开发中的肝癌疗法中，CAR修饰的免疫细胞疗法正迅速发展，当前面临的一个主要难题是找到安全有效的靶点。

在9月23日发表于Nature Commnications上的一项研究中，来自美国罗格斯大学的研究学者发现，对于肝细胞癌，CD147-CAR修饰的免疫细胞在体外和体内具有有效的抗肿瘤活性。

来源：Nature Communications

先前的研究表明，CD147（basigin）过度表达可能与肿瘤细胞迁移和胞外信号调节激酶通路的激活有关。在分析了癌症基因组图谱数据集（TGGA）中患者生存和CD147表达水平之间的相关性后，研究人员发现，在多个肿瘤组织中CD147表达与整体存活率呈现强负相关关系。此外，在患者来源的异种移植物（PDX）小鼠模型上分离的人肝细胞癌组织中也测定出CD147的表达显著上调，因此，CD147分子代表了肝细胞癌治疗的有效靶点。

接下来，研究人员使用CD147-CAR修饰免疫细胞，包括原代T细胞和NK细胞，以及NK-92MI细胞（恶性非霍奇金淋巴瘤患者的NK细胞）。体外实验结果显示CAR修饰后的这些免疫细胞可以特异性杀死表达CD147的靶细胞，而且CD147抗体阻断了CD147-CAR-NK-92MI细胞的特异性杀伤作用。

CD147-CAR-T和CD147-CAR-NK细胞在体外特异性杀死CD147 +肿瘤细胞（来源：Nature Communications）

在体内实验中，CD147-CAR-T细胞可显著抑制肿瘤大小并延长小鼠的生存期，且不同组之间小鼠的体重相当。

来源：Nature Communications

CD147-CAR-NK细胞治疗效果相似：

来源：Nature Communications

为了进一步开发“现货型”细胞疗法，研究人员对CD147-CAR-NK-92MI细胞的疗效进行了评估。结果显示，在使用CD147-CAR-NK-92MI细胞治疗肝脏PDX小鼠模型后，小鼠的肿瘤负荷降低，疾病进展减少，小鼠存活时间延长，且不同组之间小鼠的体重相当。

来源：Nature Communications

接下来，研究人员从肝细胞癌组织、癌旁组织和非癌组织分别分离了NK细胞，来评估这些患者来源的NK细胞在经修饰后是否可以在体外杀伤癌细胞，结果显示构建生成的CD147-CAR-NK细胞也能特异性杀伤表达CD147的靶细胞。

来源：Nature Communications

总的来说，这项研究显示CD147-CAR修饰的免疫细胞具有治疗肝细胞癌患者的潜力。这种方法可以为肝癌患者提供治疗选择，也为其它表达CD147实体瘤的CD147-CAR免疫细胞疗法的临床开发提供了数据支撑。

参考资料：

Tseng, H., Xiong, W., Badeti, S. et al. Efficacy of anti-CD147 chimeric antigen receptors targeting hepatocellular carcinoma. Nature Communications (2020)

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