令人意外的「PD-1」 | Science子刊封面
以PD-1抗体为代表的免疫检查点阻断疗法已革新多种癌症的治疗。先前的研究揭示,PD-1是T细胞表达的一种抑制性受体,与配体PD-L1和PD-L2结合,抑制T细胞的激活,与T细胞耗竭有关。这一机制除了用于防止自身免疫,还被癌细胞用来逃避免疫系统的攻击。PD-1抗体就是通过阻断CD8+T细胞上的PD-1与癌细胞表达的PD-L1相互作用来发挥抗癌作用。
1月3日,发表在Science Immunology上题为“Targeted deletion of PD-1 in myeloid cells induces antitumor immunity”的封面论文中[1],来自美国哈佛医学院的科学家们获得了一项有关PD-1的新发现。研究揭示,骨髓细胞表达的PD-1也抑制了对抗肿瘤的免疫保护,这类细胞上的PD-1可能是抗PD-1免疫检查点阻断疗法的一个有效靶点。
具体来说,该研究发现,粒细胞/巨噬细胞祖细胞(granulocyte/macrophage progenitors, GMPs)表达了PD-1。GMPs在癌症驱动的紧急骨髓生成过程中积累,并可以产生骨髓来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)。而特异性靶向荷瘤小鼠骨髓细胞的PD-1(而非T细胞上的PD-1)可阻止粒细胞/巨噬细胞祖细胞(GMPs)和骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)的积累,同时增加效应骨髓细胞的系统输出。
此外,尽管保留了T细胞上PD-1的表达,骨髓细胞特异性的PD-1基因消融也诱导了效应记忆T细胞的增加,这些细胞具有改善的功能,介导了抗肿瘤保护作用。
令人惊讶的发现是,在限制肿瘤生长方面,在荷瘤小鼠中选择性删除骨髓细胞上的PD-1不仅与使荷瘤小鼠PD-1基因完全缺失同样有效,还比选择性删除T细胞上的PD-1更有效。
研究还发现,在不含PD-1的骨髓祖细胞中,驱动紧急骨髓生成的生长因子诱导糖酵解、戊糖磷酸途径和TCA循环中代谢中间体的增加,但最显著的是,胆固醇升高。
由于炎性巨噬细胞和树突状细胞的分化需要胆固醇,且胆固醇能促进抗原呈递功能,因此,领导该研究的科学家们认为,紧急骨髓生成的代谢重编程和效应骨髓细胞的分化可能是骨髓细胞PD-1阻断介导抗肿瘤免疫的关键机制。
总结来说,该研究发现了骨髓细胞上表达的PD-1在抑制抗肿瘤免疫力方面先前未知的作用。虽然该研究没有质疑PD-1在T细胞耗竭中的作用,但这些结果呼吁重新思考以PD-1为中心的疗法是如何起作用的。
同日发表的一篇评论文章也指出,这项新研究对我们理解PD-1在调节抗癌免疫防御中的作用以及设计靶向共受体(co-receptor)的新型免疫检查点阻断疗法具有广泛而重要的意义。
小结
相关论文:
[1] Laura Strauss et al. Targeted deletion of PD-1 in myeloid cells induces antitumor immunity. Science Immunology(2020).
参考资料:
1# A twist in the PD-1 tale(来源:Science Immunology )
2# A new perspective in cancer immunotherapy: PD-1 on myeloid cells takes center stage in orchestrating immune checkpoint blockade(来源:Science Immunology )