非酒精性脂肪性肝炎（NASH）药物研发管线概述
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种肝内脂肪积聚而导致的慢性进展性肝病，可导致肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌。美国大约有2%~5%的NASH患者，一些流行病学估算结果认为美国的NASH患病率最高可达17%。NASH目前是美国肝移植的第二大病因，预计在2020年将会成为美国肝移植的第一大病因。在可以预见的未来，NASH将成为全球公共卫生的一个重大挑战。
尽管医疗需求远未得到满足，但截至目前FDA尚未批准任何药物用于治疗NASH。NASH的市场规模在2025年预计将达到350亿~400亿美元，足以容纳多个重磅炸弹药物，因此众多生物制药公司都扎进了NASH这片蓝海，比较熟悉的包括Genfit, Intercept, Gilead, 诺和诺德, Tobira和Galmed，也有一些其他公司的候选药物被FDA授予了快速通道，开始进入这个领域，比如Conatus、Galectin和MediciNova。
截至目前，Genfit和Intercept是NASH竞赛场最为领先的两家公司。鉴于II期随机对照研究的组织学证据显示能够逆转或减轻NASH疾病症状，Genfit和Intercep均已启动了各自候选药物的III期研究。其他公司的候选药物大多还处于II期阶段。
NASH管线药物一览
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本文对上述公司的NASH项目进展情况逐一简介如下：
Genfit：III期研究已入组第1例患者，拟开发适应症不断扩大
Genfit的在研NASH药物elafibranor是一种PPARα/δ双重激动剂，开发用于治疗伴有中重度肝纤维化（F2-F3）的NASH患者（NAS≥4）。Elafibranor治疗伴有轻度肝纤维化（F1）NASH患者也已进入FDA的快速通道。
Genfit在3月10日宣布其代号为RESOLVE-IT的III期研究已正式入组第1个患者。Genfit刚于3月31日在纽约召开了一场投资分析会，公司管理层向投资人介绍了elafibranor项目的进度和推进策略，包括III期研究的进度和产品预期上市时间截点。基于当前的患者招募进度，Genfit计划在2017年第1季度前招募1000例患者，以保证公司可以及时FDA和EMA提交elafibranor的72周关键数据并争取在2019下半年获得批准。
鉴于elafibranor在IIb期研究中获得的积极疗效和安全性数据，Genfit对elafibranor作为首个获批治疗NASH的药物上市并成为高风险NASH患者（NAS≥4, F2-F3）的一线疗法充满信心。
与此同时，Genfit也强调了开发非侵入性诊断工具对推广NASH药物的重要性，公司将配合elafibranor的开发进度同期推进NASH特异性分子标记物开发项目。对于需要肝组织活检来帮助确诊的NASH患者，无疑对新的无创型替代诊断方法也有极其强劲的需求。
为了壮大NASH管线，Genfit计划在今年下半年启动2项新的II期研究，评估elafibranor对儿童NASH患者和伴有肝硬化NASH患者的疗效，并探讨elafibranor与其他药物联用的效果。
令外界比较意外的是，在FDA咨询委员会4月7日以17:0投票支持批准Intercept奥贝胆酸用于治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）之前，Genfit还宣布将启动一项II期研究评估elafibranor治疗PBC的II期研究。
Intercept解释称接受奥贝胆酸或安慰剂的PBC患者的瘙痒严重程度评分相似，但奥贝胆酸组发生瘙痒不良反应的患者比例确实明显多于安慰剂组（56% vs 38%）。尽管Genfit表示决定开发elafibranor的PBC适应症完全是基于II期研究中ALP和其他终点指标并经过科学讨论后做出的决定，但外界难免会联想到Genfi是冲着奥贝胆酸的不良反应这个软肋而来。看起来，Genfit对elafibranor相比安慰剂的安全性优势更有信心。
Intercept：III期研究已启动，副作用隐患大
Intercept公司的奥贝胆酸是一种半合成的法尼酯X受体（FXR）激动剂，拟开发用于治疗伴有肝纤维化的NASH患者，而且已经在这个适应症上获得了FDA的突破性药物资格。
Intercept在2015年9月宣布启动奥贝胆酸的关键REGENERATEIII期研究，但是在今年2月23日的电话会上被问及患者招募进度情况时，Intercept的CEO Mark Pruzanski却拒绝透露任何相关信息，只是强调说：“NASH相关的任何研究都需要通过筛查肝活检结果来确定终点，这个过程通常非常耗时……我能透露的就是我们正在努力地跟美国以及其他国家的中心进行协调。”
当Genfit确认elafibranor的NASH关键III期研究已经在一些中心入组患者时，Intercept尚不能对自己的III期患者招募情况给出明确回复。而且根据试验设计，在启动中期分析之前，Intercept要比Genfit多招募40%的患者（1400 vs 1000例），因此面对Genfit的NASH开发进度，Intercept会做出何种回应是非常值得关注的。
尽管2015年初发表的FLINT IIb期研究结果显示奥贝胆酸在283例NASH患者中到达了终点，但2015年底一项日本II期研究失败以及FLINT研究中所暴露出的奥贝胆酸导致瘙痒不良反应明显增多以及LDL-C水平升高还是让其开发前景顿生变数。
Intercept还启动了一项奥贝胆酸联合他汀药物治疗NASH患者的II期研究，希望能找到一种控制LDL-C升高这种心血管风险因素的方法。Intercept同样计划在儿科和伴有肝硬化的NASH患者中对奥贝胆酸进行进一步评估。
Tobira：II期结果即将公布，终点指标被质疑
Tobira正在伴有肝纤维化（F1-F3）的NASH患者中考察cenicriviroc的疗效。Cenicriviroc是一种CCR2/CCR5受体抑制剂，已被FDA授予快速通道资格。Tobira明确表示将在2016年第3季度披露其IIb期研究结果。
Cenicriviroc的IIb期研究采集了组织学检测数据，这一点领先于其他候选药物，但试验设定的主要终点是NAFLD 活动分数（NAS）改善情况。当前主流的NASH临床试验指南一般认为终点应强调胞浆气球样变减轻和纤维变性不再恶化等组织学检查结果，NAS评分作为主要终点的有效性目前仍受到质疑。Tobira把组织学检查结果设为次要终点，投资人很可能要等到2017年第3季度才能获得cenicriviroc与其他药物在这一终点上的可比较数据。
Tobira目前的市值大约为1.5亿美元，Intercept大约为40亿美元，Genfit大约为9亿美元。截至2015年底，Tobira的账上大约有6000万美元现金，足以支持其获得IIb期研究的一线结果，如果数据好的话，进行下一路募资也会非常容易，因此Tobira在NASH领域仍是机会与风险并存。
Gilead：NASH管线锦上添花
Gilead是所有开发NASH药物中体量最大的生物医药公司，目前正在开展simtuzumab治疗NASH相关肝硬化肝和晚期纤维化（F3~F4）的IIb期研究，结果预计在2016年底公布。
Simtuzumab是一种抗赖氨酰氧化酶样蛋白-2(LOXL2)单抗，I期研究结果显示simtuzumab可以降低ALT和AST水平。准确意义上说，simtuzumab并不是治疗NASH这个疾病本身的药物，而是治疗NASH诱发的肝硬化和纤维化。从市场定位上看，难以覆盖到那些需要预防性治疗的高风险的NASH患者（F1-F2）。而且simtuzumab是注射剂型，除非拿到更加优异的临床数据，很难成为NASH的一线疗法。Gilead还启动了一项小型IIa期研究，考察GS-4997(ASK1抑制剂)+ simtuzumab对伴有肝纤维化（F2-F3）患者的治疗获益。
除了simtuzumab，Gilead的NASH管线中还有与奥贝胆酸作用机制类似的FXR激动剂GS-9674（通过收购Phenex获得），但是目前还处于I期患者招募阶段，而且可能会有跟奥贝胆酸一样的诱发瘙痒和血脂升高副作用。
4月4日Gilead宣布与NimbusTherapeutics达成最终协议，以12亿美元（预付款4亿美元）收购后者的子公司Nimbus Apollo以及乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂项目，就包括极具潜力的NASH候选药物NDI-010976以及其他处于临床前阶段用于治疗NASH、肝细胞癌的ACC抑制剂（吉利德$12亿重金收购Nimbus Apollo，非酒精性脂肪肝管线锦上添花）。
NDI-010976今年2月被FDA授予快速通道，I期结果计划在下个月召开的国际肝病大会EASL2016上公布，预计今年上半年启动II期临床，对Gilead的NASH管线是一个强力补充。
Galmed：终点指标或不被FDA接受
Galmed公司的在研NASH药物aramchol是一种合成的脂肪酸-胆汁酸偶合物（fatty-acid/bile-acidconjugate，FABAC），目前处于IIb期阶段，已被FDA授予快速通道。
Galmed曾报告一项 IIa期研究（n=60）结果，称aramchol可以明显减少NASH患者脂肪含量，成功到达主要终点。不过这项研究中只有10%的患者为NASH，其他患者多是轻度的NAFLD患者，因此aramchol在NASH患者中的IIb期研究结果尚难预料。此外，在IIa期研究中，aramchol对ALT、HOMA等NASH相关的血清指标几乎没有改善。
Galmed的IIb期研究预计在2017年下半年公布结果，主要终点是基于核磁共振检测的肝脏甘油三酯含量。肝脏活检之外的终点指标能否获得FDA的认可目前还是个很大的疑问。
Galectin：尚未获得有力数据
Galectin 公司的GR-MD-02是一种半乳糖凝结素抑制剂，因为在小鼠模型中显示出了抗纤维化疗效而被FDA授予治疗NASH相关晚期肝纤维化的快速通道资格。
GR-MD-02目前只在伴有晚期肝纤维化的NASH患者中开展了一项小型I期安全性研究（n=31），显示出ALT改善的积极信号，并没有其他组织学或者血清学方面的有力证据。
Galectin已经启动了两项II期研究，分别考察GR-MD-02对伴有晚期肝纤维化（n=30）和肝硬化（n=156）NASH患者的疗效。其中相对小一些的肝纤维化研究将在2016年9月底公布一线结果；另外一项在肝硬化患者中的研究预计在2017年底公布一线结果，但其终点并不是肝组织活检结果，而是肝静脉血压梯度。而且GR-MD-02也是一种静脉注射药物，面临Gilead的压力，因此GR-MD-02的开发风险很大。
Conatus：稳扎稳打，寻求加速批准可能
Conatus的emricasan是一种口服半胱天冬酶抑制剂，拟开发用于治疗NASH诱发的肝硬化和肝纤维化，目前已获得FDA授予治疗肝硬化的快速通道资格（NASH肝纤维化尚未获得快速通道资格）。Conatus曾在去年宣布了一项在NAFLD患者（包括部分确诊的NASH患者）中进行的II期研究的积极血清学结果。
Conatus之前曾宣布将依据II期研究的血清学结果筹备开展III期研究，但进入2016年还是很务实地在伴有纤维化的NASH患者中筹备开展一项新的代号为ENCORE-NF的II期研究，这个研究覆盖的患者人群与Genfit和Intercept类似，预计在2018年底或2019年初获得结果。Conatus期望借此研究在正式启动III期研究前收集一些通过肝组织活检获得的组织学证据，以此为III期研究的设计提供参考并尝试与FDA讨论emricasan获得加速批准的可能性。
MediciNova：犹豫不定，推进迟缓
MediciNova的候选药物MN-001 (tipelukast)是一种具有多种作用机制的口服小分子化合物，已被FDA授予治疗伴有纤维化的NASH的快速通道。
截至目前，MediciNova只在2015年11月宣布计划启动一项小型开放标签IIa期研究（n=20），考察MN-001对伴有高甘油三酯症NASH患者的疗效，但患者招募公司至今尚未启动。MediciNova还在2016初宣布获得了一些MN-001 治疗伴有肝纤维化的NASH的重大专利。MediciNova似乎还停留在评估MN-001 对NASH的治疗潜力的阶段。
诺和诺德：手握好牌，进退可据
诺和诺德去年宣布了Victoza （利拉鲁肽）一项在NASH患者中开展的代号为LEAN的小型II期研究（n=52）的惊人结果，相比安慰剂组（n=26），利拉鲁肽治疗组（n=26）出现组织学缓解的患者比例显著提高（39% vs 9%），发生肝纤维化进展的比例远低于安慰剂（9% vs 36%）。
虽然效果惊人，但利拉鲁肽的专利保护在2017年即将到期，诺和诺德应该不会再投入巨大资金开发利拉鲁肽的NASH适应症，更主要的是因为诺和诺德还有第二代长效GLP-1类似物semaglutide。诺和诺德还在跟Emisphere公司合作开发semaglutide的口服剂型（口服GLP-1受体激动剂，口服胰岛素，革命性的糖尿病药物离我们还有多远？）。
诺和诺德计划在2016年底启动一项semaglutide治疗NASH的II期研究，如果这样推算的话，诺和诺德进入NASH领域很可能要再等待10年左右。不管怎样，诺和诺德还是握着一手好牌，怎么打，自己说了算。
结论
NASH是一个350亿美元的大市场，吸引了众多生物医药公司。有不少生物技术公司都在开展各自候选药物的临床前研究工作，但都还处于非常早期的阶段，不再一一而论。另有一些公司已经在开展II期研究，但试验设计的终点说服力不够。比如BMS一项II期研究的终点是16周后基于核磁共振检查的肝脏脂肪含量变化水平，Immuron一项II期研究设计了一系列指标组成的复合终点，包括体温、呼吸频率、ALT、肝脏脂肪含量等。
总体看来，Genfit公司elafibranor很有机会成为首个NASH治疗药物，Intercept的奥贝胆酸虽然已被FDA咨询委员会推荐批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化，但在NASH这个适应症上，因为还有瘙痒和心血管副作用的问题需要解决，很可能会落后于elafibranor。
Gilead和诺和诺德虽然在进度上不及上述两家公司，但一个拥有丰富的管线储备和雄厚的资金实力（风险承受能力强），另一个则手握有足够说服力的临床结果，二者也是NASH领域竞争力最强的大型制药公司。
至于上面提到的其他小型生物技术公司，虽然候选药物基本都已获得FDA的快速通道，但基本都没有获得足够有说服力的数据，可谓机会与风险并存。
—【医药魔方】—
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