【NC】哈佛医学院：胞外囊泡传递miRNA簇抑制胶质母细胞瘤

MicroRNAs自从2002年在癌症发病机制中的作用得到初步描述以来，已在包括脑肿瘤在内的几种人类恶性肿瘤中得到广泛研究，并且许多microRNAs已被确立为癌症生物学中的重要参与者，可促进或阻碍肿瘤发展。然而，迄今为止，仅两项临床试验报道了使用microRNA治疗癌症，这当中没有一项涉及胶质母细胞瘤（GBM）。只有部分反应，且一些证据表明具有毒性，这些试验需要进一步改进。应用microRNAs作为癌症治疗方法的挑战包括：（1）癌细胞的肿瘤内异质性、生物学复杂性和众多异常不太可能被选择的单个microRNA靶向；（2）单个microRNA通常在癌细胞中实现显著的生物学效应，但在体内常常失去作用；（3）体内递送效率低，特别是对于脑癌，从而难以达到体外观察到的抗癌作用。遗传决定了microRNA常以簇的形式存在，且具有功能重要性。因此，哈佛医学院的研究人员假设microRNA的聚类特性可用于开发针对GBM和其它癌症的新型、更有效的基因治疗方法。这个假设利用了microRNA的小尺寸（前体形式长约70-100个核苷酸，成熟、活跃形式只有~22个核苷酸），它们相当简单和广泛保守的生物发生机制，以及它们通过细胞外囊泡（EV）或间隙连接在细胞间传递的特性。

来自哈佛医学院附属的布里格姆妇女医院（Brigham and Women's Hospital）的研究人员在最新的Nature Communications杂志上发表文章，研究结果显示，与GBM病理生物学相关的几种microRNAs显示出聚集表达的模式，即使它们不是在相同的遗传基因座中进行物理编码；也就是说，它们在特定的正常稳态细胞程序中共表达，但在GBM中一致地下调。这些microRNAs的组合表达在生物学上具有协同作用。这种人工表达的microRNAs簇通过靶向对于GBM生长和毒性应激的生存反应基因至关重要的表观遗传途径起作用。该工程化的miRNA簇在体外和体内通过EV在肿瘤细胞中被积极转移，从而在GBM小鼠模型中进行有效的基因治疗。

该研究描述了由miR-124、miR-128和miR-137构成的microRNAs簇，它们在神经元分化过程中共表达并同时在胶质瘤形成中丢失。这些miRs中的每一个都靶向几种转录调节因子，包括致癌染色质抑制因子EZH2、BMI1和LSD1，它们在功能上相互依赖并且在治疗性化学放射后参与胶质母细胞瘤复发。在基因治疗方法中这三种microRNAs的共表达显示出显著的抗癌协同作用，抑制了表观遗传介导的多蛋白肿瘤存活机制，并且当与小鼠胶质母细胞瘤模型中的化学疗法组合时使存活率增加5倍。这些转基因microRNAs簇通过细胞外囊泡在体内细胞间传播，从而在整个肿瘤中扩展其生物学效应。这些结果支持了组合microRNAs策略用于抗癌疗法的基本原理和可行性。

胞外囊泡介导抗癌microRNAs簇的传递

参考文献：

BhaskaranV, Nowicki MO, Idriss M, Jimenez MA, Lugli G, Hayes JL, Mahmoud AB, Zane RE, Passaro C, Ligon KL, Haas-Kogan D, Bronisz A, Godlewski J, Lawler SE, ChioccaEA, Peruzzi P. The functional synergism of microRNA clustering provides therapeutically relevant epigenetic interference in glioblastoma. Nat Commun.2019 Jan 25;10(1):442. doi: 10.1038/s41467-019-08390-z.  影响因子：12.353

【科研成长加油站】