细胞治疗亮相进博会，5年后人类抗癌史会是怎样？
编者按
CAR-T疗法被认为是最有前途的癌症治疗方法之一，它的上市开启了人类抗癌史的新里程碑。权威癌症免疫学家Carl June接受媒体采访时预测，5年之内所有的血液肿瘤都可以通过CAR-T疗法进行治愈。随着CAR-T疗法取得进展，人类抗癌史又会发生什么新的变化？用CAR-T细胞来攻克实体肿瘤还需要克服哪些困难？
本文首发于博雅干细胞，作者Dr韦
第二届中国国际进口博览会于11月5日至10日在上海举行，150多个国家和地区的3000多家企业参加了盛会。今年的进博会带来了更多的全球前沿健康高科技产品，除了去年进博会网红达芬奇机器人以往，今年CAR-T细胞免疫细胞治疗技术、神经干细胞和视网膜祖细胞治疗技术等全球领先的创新产品和治疗技术在进博会展出。
今年，全球第二款获批上市的CAR-T疗法Yescarta十分夺人眼球，它以十分形象的方式展示在进博会上——CAR-T细胞“大圆球”释放具有杀伤力的“物质”来攻击癌细胞“大圆球”，让人们对CAR-T细胞的作用方式有了更加直观的认识。
CAR-T疗法Yescarta 先后获得美国和欧盟批准上市，用于治疗复发或难治性的弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）和原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤（PMBL）的成人患者。
CAR-T疗法被认为是最有前途的癌症治疗方法之一，它的上市开启了人类抗癌史的新里程碑。
CAR-T也称为嵌合抗原受体T细胞，通过基因工程改造自身T细胞，增强其持久杀伤肿瘤细胞的能力。医生先从患者的血液中提取免疫T细胞，用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并同时激活T细胞的嵌合抗原受体（CAR），制备成CAR-T细胞。随后在体外培养以及大量扩增CAR-T细胞，并将扩增好的CAR-T细胞回输到患者体内。
用通俗的话说，T细胞是人体中的一种免疫细胞，给它按上了一种具备“GPS”功能的“硬核部件”——CAR后，它们就变成了具有火眼金睛的“特种部队”。这些特种部队能够精准的找到肿瘤细胞，并杀死它们。
细胞治疗教父预测CAR-T治疗所有血液癌症
目前，CAR-T细胞疗法已经在国际上上市，已经有一些白血病等病人在这种方法的帮助下得到了有效救治。全球首位接受这种治疗方法的白血病女孩Emily，如今已经实现7年的无癌生存。
CAR-T细胞治疗血液癌症的临床益处已经在多个临床试验中得到证实。CAR-T细胞疗法在那些化疗和放疗都失败的晚期B细胞白血病和淋巴癌患者中的疗效超过80%。
CAR-T细胞疗法的美国批准上市激发了全球研究机构和临床机构对开发更多的CAR-T细胞肿瘤免疫疗法的热潮。
在腾讯科学WE大会开幕前夕，权威癌症免疫学家、美国艺术与科学院院士、Carl June接受了媒体的采访。在采访中，他表示世界上10%的癌症是血液癌症，90%是固体瘤，像肺癌、胃癌等。他预测在5年之内，所有的血液肿瘤都可以通过CAR-T疗法进行治愈。
CAR-T细胞治疗挑战实体瘤
CAR-T细胞治疗给一些晚期血液癌症的治疗带来了新希望，那么实体肿瘤呢？这种疗法有效吗？又有那些困难需要攻克？科学家已经取得了怎样的临床研究结果？
虽然CAR-T细胞治疗血液肿瘤有了显著的临床疗效，但在实体肿瘤中却不那么顺利。对科学家而言，CAR-T治疗实体瘤仍然是一个巨大的考验，因为CAR-T所靶向的分子不仅出现在癌细胞表面，还出现在正常细胞表面，从而产生严重的副作用。
实体肿瘤和血液肿瘤本身特质存在着很大的差异，CAR-T治疗实体肿瘤还面临着诸多问题。实体肿瘤一个突出的特点是异质性。对于同一个患者，即时是一个部位的肿瘤也不一定表达相同的肿瘤相关性抗原；即使在同一个肿瘤病灶上，也没有一种抗原可以覆盖全部的肿瘤细胞。高度异质性使实体肿瘤的治疗难度大大增加，靶点的选择也成为了CAR-T治疗实体肿瘤面临的重大挑战。
实体肿瘤相关的肿瘤抗原不仅仅在肿瘤组织中表达，在正常组织中也有表达，部分抗原甚至还维持组织正常生理功能的作用，这给CAR-T治疗实体肿瘤带来了另一个挑战。
为了减少CAR-T细胞攻击正常组织的可能性，科学家们试图通过提高CAR-T细胞的识别特异性，使CAR-T必须同时识别两种不同抗原才能发挥免疫杀伤作用，或者通过降低CAR-T细胞与靶细胞的亲和力来调整CAR-T细胞的杀伤力。目前，这些策略都处在研究初期，哪种方法最合适仍需临床实践的检验。
另外，CAR-T细胞的体内归巢与活化维持也是个棘手的问题。如何将输注的CAR-T细胞从外周血中精准地归巢至肿瘤部位并发挥杀伤作用，这仍然是一个巨大的挑战。通过基因工程手段来修饰CAR-T细胞以增强其抗瘤活性也成为了当前的研究热点。
尽管CAR-T细胞治疗实体肿瘤仍然有很多困难需要克服，但科学家们在这条道路上渐渐取得了突破。近年来，CAR-T治疗实体瘤的临床研究陆续取得积极地进展并公布数据，包括CAR-T细胞治疗胃癌、胰腺癌、肝癌、神经母细胞瘤等。
国内在研CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床研究数据显示，在接受治疗的12名患者中，8名患者经历了不同程度的肿瘤消退。另外，国内在研的ET140202 ARTEMISTM T细胞免疫疗法治疗甲胎蛋白阳性晚期肝细胞肝癌（一种最普遍的肝癌）患者的的临床研究数据显示，已经接受治疗的6位受试者中，有三位达到肿瘤消退。其中一名通过静脉输注用药的晚期患者治疗后观察到肿瘤完全消退。
2017年针对CAR-T细胞治疗胶质母细胞瘤的临床试验结果表示，这类疗法治疗致命脑瘤的安全性良好，相关结论发表在《科学转化医学》杂志上。科研人员对10名难治性、复发性胶质母细胞瘤患者进行了CAR-T治疗。以往的研究已经证实，CAR-T细胞能够追踪和杀死表达肿瘤特异性蛋白EGFRvIII的癌细胞。这项研究显示，CART-EGFRvIII细胞具有可接受的安全性，能够穿过血脑屏障，浸入肿瘤，引发免疫响应，从而导致胶质母细胞瘤细胞中的EGFRvIII肿瘤抗原减少
展望
近年来，CAR-T治疗的临床试验项目显著增加，几乎呈指数增长。截止2019年9月底，根据全球最大的临床试验登记网站clinicaltrials.gov的统计数据，全球已经登记在案的CAR-T疗法临床试验已超过800多项，涉及到几十种血液癌症和实体肿瘤。
随着CAR-T基础研究以及多种靶点临床研究获得进展，评估CAR-T治疗多种血液癌症以及胰腺癌、肝癌、胃癌等实体肿瘤的有效性和安全性的临床试验逐年增加。CAR-T治疗实体肿瘤尽管困难重重，但未来仍值得期待。随着研究成果的相继输出，CAR-T治疗癌症也将迎来新曙光。
