重磅！结直肠癌药物发展简史
前言
结直肠癌（CRC）是全球易致死、最普遍的恶性肿瘤之一，由其致死的人数在2018年达到88.1万。手术和化疗长期以来被作为结直肠癌患者的首要选择。但是，结直肠癌的预后很差，尤其是发生转移后生存率极低。随后出现的靶向治疗是结直肠癌患者的一个新选择，它使患者的总体生存期延长了1-2倍。结直肠癌患者的分子靶向药治疗，以西妥昔单抗（抗EGFR）和贝伐珠单抗（抗VEGF）为主。随着靶向PD-1药物的成功上市，免疫疗法在肿瘤领域表现出了绝佳的潜力，也给结直肠癌患者带来了新希望。本文将总结、分析结直肠癌治疗药物的研发历程，以供广大读者参考。
一、结直肠癌流行病学分析
据GLOBOCAN统计，2020年结直肠癌新发患者的比例达10%，仅次于乳腺癌和肺癌，排第3位。2020年因结直肠癌死亡癌症患者的比例达9.4%，低于肺癌（18%），高于肝癌（8.3%），排第2位。中国结直肠癌的发病率排全国肿瘤发病率的第3位，死亡率排第5位。
1、东西方差异
我国结直肠癌的发病率占全国肿瘤发病率的第3位，发病率上升比较明显，而在欧美等国家目前开始呈下降或者是水平线的趋势。一方面原因是我们饮食习惯的改变，越来越多的人开始西方化饮食（高脂高糖快餐）；另外一方面是源于结直肠癌诊断治疗水平的逐渐提高，加快了结直肠癌的早期发现。东西方结直肠癌在发病年龄、发病率变化趋势、发病部位和治疗方式等均存在着区别，如表1示。
表1 东西方结直肠癌发病特点差异
▲来源：全球结直肠癌流行数据解读[J]. 中华流行病学杂志, 2021, 42(1): 149-152
2、趋势
近年中、日、韩结直肠癌的发病率，总体上呈现增长的趋势。韩国结直肠癌的发病率增长最快，到2012年已经超过了中国和日本。男性结直肠癌的发病率普遍高于女性。韩国男性2012年结直肠癌的发病率已经超过50%，而女性发病率只有25%左右。中国男性结直肠癌发病率近年呈缓慢增长趋势，维持在30%-32%左右，中国女性结直肠癌的发病率近年维持在22%-23%左右。中、日、韩发病率情况具体如图1所示。
▲图1 中、日、韩近年结直肠癌发病率趋势
来源：Chin J Cancer Res 2020;32(2):129-139
随着医疗水平的提高，中、日、韩结直肠癌患者的五年生存率均呈上升的趋势。其中韩国五年生存率增长最快。2010-2014年的五年生存率同比2000-2004年的增长17.8%，而中国和日本的增长率分别为13.5%、8.7%。
▲图2 近年中、日、韩结直肠癌患者（15-99岁）年龄标化五年生存率对比
来源：Chin J Cancer Res 2020;32(2):129-139
二、结直肠癌治疗策略
结直肠癌目前的主要治疗方法是手术治疗、化疗和放疗。大多数结肠癌患者在被发现和诊断后，还具有手术治疗的机会。其中直肠癌主要以局部进展期直肠癌为主，在诊断后往往要进行术前放化疗。
此外，可针对特定的基因型突变，给予分子靶向治疗和免疫治疗。靶向治疗使结直肠癌患者的预后有了明显的改善，很大程度上提高了总体生存期。一些原来认为不可能治疗的情况，如结直肠癌的肝转移或肺转移，都可以进行分子靶向治疗和免疫治疗。针对转移性结直肠癌（mCRC）采用的靶向药物治疗策略，见图3。目前针对RAS突变型CRC患者，主要使用抗血管增生类药物和免疫疗法，仍缺乏精准特效药。并且只有dMMR型CRC患者，才能从免疫疗法中获益，但是dMMR型在CRC中占比仅15%左右。也就是说85%的CRC人群是无法受益于免疫疗法的。因此，亟需新靶向治疗药，以解决未满足的临床需求。
▲图3 转移性结直肠癌靶向治疗策略
来源：Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer. Sig Transduct Target Ther 5, 22 (2020)
三、全球结直肠癌药物进展
1、化疗药的应用进展
CRC的治疗包括手术、放化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等，其中化疗在CRC的应用，尤其是晚期mCRC治疗中占有重要地位。指南中均推荐FOLFOX、CapeOx和FOLFIRI作为一线化疗方案。化疗药虽然作为一线用药，但是不同的患者会出现不同的严重副作用，或因为经济上不堪重负从而停止化疗。表2将三种化疗方案进行了对比。
表2 CRC一线化疗方案对比
▲来源：CSCO指南；转移性结直肠癌三种一线化疗方案的药物经济学评价[C]. //2017年中国药学大会暨第十七届中国药师周论文集. 2017:179-186
2、分子靶向药研究进展
转移性结直肠癌（mCRC）的治疗以化疗为主，而靶向治疗的出现使得mCRC患者的生存期从之前的6-12个月延长到近30个月。
结直肠癌的靶向治疗检测基因是通过RAS的情况来判断的，若是RAS/BRAF野生型，则使用化疗联用西妥昔单抗（抗EGFR）治疗；若是RAS/BRAF突变型，则使用化疗联用贝伐珠单抗（抗VEGF）治疗。结直肠癌中KRAS突变率30-40%。若是HER2+，则采用曲妥珠单抗联用拉帕替尼或帕妥珠单抗。
（1） 抗血管增生类药物
市场上治疗mCRC的抗血管增生类药物，包括贝伐珠单抗、阿柏西普等，详细信息见表3。
表3 全球上市治疗mCRC的抗血管增生类药物
▲来源：FDA批准文件、CSCO指南；Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer. Sig Transduct Target Ther 5, 22 (2020)
（2） 抗EGFR及EGFR相关通路类
市场上治疗mCRC的靶向EGFR及相关通路的药物，包括西妥昔单抗、帕尼单抗、达拉菲尼等，详细信息见表4。
表4 全球上市治疗mCRC的抗EGFR及EGFR相关通路的药物
▲来源：FDA批准文件、CSCO指南；Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer. Sig Transduct Target Ther 5, 22 (2020).
备注：WT，野生型。CETU，Cetuximab。
3、免疫治疗研究进展
肿瘤免疫治疗在实体瘤如非小细胞肺癌、黑色素瘤等的研究，包括免疫检查点抑制剂治疗、肿瘤疫苗治疗、过继性T细胞疗法等。而结直肠癌免疫治疗主要集中在免疫检查点抑制剂领域，包括PD-1、PD-L1及CTLA-4抑制剂等。在结直肠癌领域，免疫检查点抑制剂在dMMR/MSI-H患者中，从晚期疾病的后线治疗至一线治疗均展现出比较满意的疗效。
（1）dMMR/MSI-H结直肠癌
结直肠癌（CRC）有3种致癌机制，其中一种是DNA错配修复（MMR，mismatch repair）缺失导致，大约发生在15%的CRC中。DNA错配修复系统，会纠正DNA复制中DNA聚合酶引起的错配，构成其组成的4种蛋白质（MLH1、MSH2、MSH6及PMS2）任何一种缺失都会导致系统失活，这种突变会引起dMMR/MSI-H癌症。dMMR/MSI-H是免疫治疗结直肠癌中有效的唯一亚型。
结直肠癌患者通常有两种方法来诊断其是否为dMMR/MSI-H亚型。一种是免疫组化方法，检测癌组织中MLH1、MSH2、MSH6及PMS2四种蛋白是否缺失，只要有一种蛋白缺失即为dMMR型，四种蛋白都不缺失才为pMMR型。另一种是PCR检测多个微卫星位点以判断是否存在MSI（微卫星不稳定性）。MSI的分类是基于不同单核或双核苷酸重复序列的改变，包括5个微卫星标志物（BAT25、BAT26、D5S346、D2S123和D17S250）。如果≥2 个（即 ≥40%）发生改变，则定义为MSI-H（高频度微卫星不稳定）；若有1个（即<40%）发生改变，则定义为 MSI-L（低频度微卫星不稳定）；若均未发生改变，则定义为 MSS（微卫星稳定）。
dMMR CRC伴随表达PD-1和PD-L1等免疫检查点，其耐药与PD-L1的表达有关。与MSS型相比，MSI-H型CRC具有较高的PD-L1表达水平。Kikuchi等发现MSI-H肿瘤中PD-L1与PD-L1的mRNA表达水平升高。高表达肿瘤的PD-L1与肿瘤细胞和微环境中的细胞上调的PD-1结合，影响细胞毒性T淋巴细胞的增殖从而产生T细胞衰竭，造成肿瘤细胞免疫逃逸，对奥沙利铂为基础的化疗会产生耐药性。
（2）mCRC后线免疫治疗
K药（Pembrolizumab）和O药（Nivolumab）单药或联用，均已获批用于后线dMMR/MSI-H型晚期mCRC的治疗。相关的临床试验信息见表5。
▲备注：dMMR指MMR基因缺陷；pMMR指正常MMR基因。MSI-H：高频度微卫星不稳定；MSS：微卫星稳定。
来源：Research Progress of Immune Checkpoint Therapy on Colorectal Cancer. [J] Cancer Res Prev Treat, 2021, 48(3): 229-233
（3）mCRC一线免疫治疗
K药和O药开展的一线mCRC临床试验，取得了一定进展。具体信息见表6。
表6 mCRC一线免疫治疗临床试验一览
▲备注：FOLFOX疗法包括5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂3种药物；FOLFIRI疗法包括伊立替康、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶等；贝伐珠单抗（Bevacizumab），抗VEGF-A；西妥昔单抗（Cetuximab），抗EGFR。
来源：Research Progress of Immune Checkpoint Therapy on Colorectal Cancer. [J] Cancer Res Prev Treat, 2021, 48(3): 229-233
（4）CRC新辅助免疫治疗
与新辅助化疗相比，新辅助免疫治疗具有独特的优势。手术前进行免疫治疗时，会诱导发生系统性免疫反应，可使患者机体产生长期免疫记忆，来预防肿瘤复发。手术后患者因肿瘤的切除，无法产生免疫介导的持续抗肿瘤效应。而免疫治疗后的机体会产生免疫激活效应来消灭术后肿瘤微转移。
新辅助免疫治疗产生的抗肿瘤效应可以让肿瘤缩小，并且在手术行淋巴结清扫前最大化激活机体的抗肿瘤效应。相比术后初治患者有更好的耐受性和更强的系统性抗肿瘤T细胞反应。因此，新辅助免疫治疗可能增加其他治疗方式的抗肿瘤效应。
免疫治疗作为新辅助治疗的一种手段，在肺癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤、膀胱癌等多种癌种中都表现出一定的疗效。表7整理了新辅助免疫治疗应用于CRC的临床试验及结果。
▲备注：*指放疗50.4 Gy，同期口服卡培他滨1650 mg/m2；MSS：微卫星稳定；MSI-H：高频度微卫星不稳定。pCR：病理学完全缓解。
来源：Research Progress of Immune Checkpoint Therapy on Colorectal Cancer. [J] Cancer Res Prev Treat, 2021, 48(3): 229-233
NICHE研究显示，所有dMMR肿瘤患者在数据截止时均处于无病生存状态。在接受Nivolumab +Ipilimumab治疗的可评估患者中，切除的肿瘤均具有三级浸润性淋巴细胞（TILs）。经测定，dMMR患者治疗后TILs显著增加；而pMMR患者并无明显的TILs增加。TILs在多种癌症中与预后改善有关。因此现有的CT影像学评估，并不能准确反映患者的病理改善情况。
VOLTAGE-A研究中，采用放化疗序贯免疫治疗模式，pCR率达30%，与强化的新辅助治疗所取得的pCR率相似。但是，此项研究中II期肠癌患者占比极高（77%），所以能否将该结果放大至局部肿瘤负荷较大（如T4/N2）、以及合并其他复发高危因素的患者，仍需进一步临床研究试验。
综上所述，PD-1/L1抑制剂在dMMR/MSI-H CRC中不仅取得了高的总体缓解率，还延长了PFS和OS。此外，免疫治疗与传统化疗、分子靶向联合治疗，有望在CRC治疗上取得新突破。
4、全球CRC研发新兴靶点进展
CRC靶向药目前获批上市的主要有EGFR、VEGFR，和PD-1/L1等。临床在研的新兴靶点，涉及WNT/β-catenin通路、Notch通路和IGF/IGF1R等，针对CRC开发的潜在的靶点通路信息见图4。
▲图4 结直肠癌潜在的靶点或通路
来源：Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer. Sig Transduct Target Ther 5, 22 (2020)
目前CRC分子靶向药研发领域，取得一定进展的药物有KRAS抑制剂和WNT/β-catenin信号通路等。与此同时，某些靶点在CRC的临床研究，以失败（或无进展）告终，如IGF/IGF1R。表8整理了全球范围内针对CRC进行开发的新兴靶点的竞争格局。
▲来源：Cortellis数据库；其他公开信息整理
备注：此表已剔除已上市生物制品（如贝伐珠单抗等）的biosimilar及CAR-T、TCR-T等细胞疗法，并剔除EGFR、VEGFR等成熟靶标的品种，此表着重呈现CRC临床开发的新兴靶点。如有其他新靶点的遗漏，欢迎读者交流。
（1）KRAS抑制剂针对CRC的临床进展
RAS是人类癌症中最常发生突变的致癌基因之一，而KRAS则是RAS家族中最常发生突变的亚型，其中多数为12位密码子的突变。KRAS突变使细胞的生长、增殖不受控制，进而导致癌症的发生与发展。尽管经过了30多年的努力，但直接靶向KRAS活性位点的药物开发均以失败告终。由于KRAS与GTP的亲和力极强，同时细胞中GTP浓度较高，以至于使KRAS成为“不可成药”靶点。KRAS上下游相关信号通路见图5。
▲图5 KRAS信号通路
来源：Kras in metastatic colorectal cancer. [J] Swiss Med Wkly. 2010;140:w13112
但是随着日前安进的KRAS抑制剂Sotorasib在美国FDA获得加速批准上市，KRAS领域已然迎来重大突破。它的批准是基于一项二期临床结果，接受Sotorasib治疗的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者，ORR达36%，DOR达10个月。安进此前披露了CRC患者的一期疗效数据，显示接受Sotorasib治疗的42例KRAS G12C突变型结直肠癌（大肠癌）患者，缓解率7.1%，疾病控制率达76.2%。绝大多数患者耐受性良好，并未发现严重或致命的不良反应事件。
另一个取得进展的KRAS抑制剂，为美国制药公司Mirati研发的Adagrasib。临床一期/二期（NCT03785249）数据显示，接受Adagrasib单药治疗的KRAS G12C突变阳性CRC患者，整体缓解率达17%，疾病控制率达94%。常见的不良事件包括恶心、腹泻、呕吐和疲劳等。此外，Mirati Therapeutics正在开展Adagrasib联用西妥昔单抗治疗CRC的三期临床，以及与SHP-2抑制剂（TNO-155）联用治疗CRC的一期/二期临床。随着KRAS抑制剂的成功上市，国内药企再鼎加快了KRAS布局，虽然此前没有自研品种，但是已经与Mirati Therapeutics签订了合作协议，负责KRAS抑制剂Adagrasib在大中华地区的研发、生产和独家商业化。此项合作协议总金额超3亿美元。
国内KRAS研发处于领先的药企主要有益方生物、加科思和贝达药业。它们的KRAS抑制剂均在国内获批临床。并且益方生物已经开展了临床一期/二期的国际多中心试验。加科思日前宣布马上启动中美的同步临床试验。
相关研究表明，CRC患者发生KRAS突变的比例达30%-40%之间，突变型的KRAS无需EGFR接受信号就能够自动活化该通路，并启动下游信号的传导，因此只有野生型KRAS基因的患者才能从抗EGFR（西妥昔单抗）的治疗中获益，而突变型则不能。所以长久以来，KRAS突变型CRC患者除了使用抗血管增生类药物（抗VEGF类）和免疫疗法（抗PD-1/L1）外，还没有精准靶向药。安进KRAS抑制剂的上市，有望打破这一局面，给KRAS突变型CRC患者带来新治疗药物。
（2）WNT/β-catenin通路在CRC上的进展
WNT信号通路的突变、过度激活和β-catenin的异常表达在CRC的发生及发展中发挥着重要作用。在超过80%的CRC患者中，都发生了WNT/β-catenin信号激活所导致的核内β-catenin累积，而高水平的核β-catenin会导致CRC患者预后不良。这是因为异常激活WNT/β⁃catenin通路对抗肿瘤药的耐药性、消化道肿瘤的上皮-间质转化（EMT）、肿瘤干细胞的自我更新等方面具有重要影响。因此通过抑制WNT信号通路活性可以抑制CRC的发生发展。即该通路可能是治疗CRC的有效靶点。
研究表明，PD-1只对MSI-H型CRC有效，但是MSI-H型只占CRC的15%，也就是说85%都是非MSI-H型，而这类患者并不能从PD-1疗法中获益。这是因为非MSI-H型患者，肿瘤突变较少，通常不会受到免疫系统的攻击；相反，这类患者的WNT信号传导呈激活突变状态，随着WNT信号增加，结肠癌中的免疫细胞浸润减少。这表明WNT信号传导抑制剂可能刺激免疫细胞浸润，使得这类肿瘤可以对免疫治疗产生反应。因此，WNT通路抑制剂不管是单用、还是与PD-1联用均有望在CRC领域取得重大突破。
WNT信号通路抑制剂，包括PORCN抑制剂、RSPO3抑制剂、FZD抑制剂，TNKS抑制剂和β-catenin抑制剂，信号通路抑制汇总见图6。
▲图6 WNT 信号通路抑制剂
来源：WNT Signaling and Colorectal Cancer.[J] Curr Colorectal Cancer Rep (2017) 13:101–110
在WNT信号通路中，PORCN靶标目前有品种开展了针对CRC的临床研究，但均处于一期/二期的早期研究阶段，因此还没有披露相关临床结果。Porcupine（PORCN）蛋白是一类跨膜酰基转移酶，其可在WNT蛋白上加入一个棕榈酰基团，对WNT的信号传导能力至关重要，是WNT分泌所必需的。PORCN抑制剂可以阻滞WNT的分泌，从而抑制下游WNT信号传导。此靶点是近年抗肿瘤领域兴起的新靶标之一，并且迄今为止全球还没有上市药物。
国内药企中，目前只有广州源生医药在开发WNT通路抑制剂。它研发的CGX-1321（磷酸源生萘啶）已经在美国、中国及台湾地区开展了一期临床试验。临床开发适应症包括胃肠道肿瘤和结直肠癌。针对结直肠癌的开发，它采取了联用策略。一是与默沙东的K药联合应用治疗MSS型CRC，已经开展了一期临床，暂无披露相关结果；另一种是与靶向药联用治疗特定基因型突变的CRC，如RSPO或RNF43突变，目前还没有开展临床试验。研究表明，WNT通路抑制剂对PD-1无效的MSS型CRC有疗效，有望给这类患者带来新的治疗选择。我们从源生医药的股东名单中发现了美国默沙东药厂。相信凭借着与默沙东的合作，不久的将来能实现WNT通路抑制剂的突破。
β-Catenin也是WNT信号通路的重要靶点之一。Napabucasin是一种β-catenin抑制剂（也是STAT3 转录因子抑制剂），一项国际多中心针对CRC的临床三期试验（NCT03522649）正在招募，以评估Napabucasin联用FOLFIRI 对比Napabucasin单用，在标准化疗失败后的CRC患者中的疗效与安全性。预计2021年底公布初步临床结果。
WNT信号通路上其他靶标，在CRC临床开发上均没有进展（无相关临床研究），因此不在此赘述。
（3）其他
全球Notch抑制剂品种均处于早期阶段，且针对CRC的临床也处于一期，后续可跟踪相关进展情况。Hedgehog和IGF/IGF1R靶标领域，针对CRC的临床开发大部分终止（无进展），且并没有披露终止的具体原因。猜测应该是疗效上没有达标，或者出现严重的或致死的不良反应事件。
四、中国结直肠癌疗法进展
国内本土药企，针对mCRC开展了多项临床研究，主要聚焦在小分子靶向药（多靶点激酶抑制剂、VEGFR等）和免疫疗法上（PD-1/L1）。最近实现了重大突破的KRAS抑制剂，以及新兴的WNT通路抑制剂，国内药企也均有管线布局，不管是通过自研方式，还是通过license in的方式，国内药企的CRC开发热点均紧跟国际趋势，甚至个别品种的定位是全球First-in-class，有弯道超车的趋势。国内本土药企针对CRC开发的品种信息概括见表9。
表9 国内本土结直肠癌临床在研的1类创新药
▲来源：ClinicalTrials.gov、公开信息整理
备注：mFOLFOX6，指Calcium folate + 5-FU + Oxaliplatin；FOLFIRI，指Calcium folate + 5-FU + Irinotecan；XELOX，指Oxaliplatin + Capecitabine；此表只统计1类化药和1类生物制品，生物类似物、其他改良新药不在此表呈现。此表收录的品种偏向于临床开发后期阶段和上市的品种，因此会有早期开发品种的遗漏，欢迎读者补充。
a. 在小分子靶向药领域，多靶点激酶抑制剂多被用于CRC的临床研究。用于CRC治疗的经典多靶点激酶抑制剂，当属瑞格非尼。它在美国获批上市治疗多种癌症，包括结直肠癌、胃肠道间质瘤和肝癌，于2017年在中国获批上市治疗标准化疗失败的mCRC。多靶点激酶抑制剂中，国内本土药企进度最快的是和黄医药研发的呋喹替尼，它是一种pan-VEGFR抑制剂，于2018年9月中国获批上市，治疗2L及以上标准化疗失败的mCRC。临床结果显示，呋喹替尼与安慰剂相比，使CRC病人的总体生存期延长2.7个月（9.3月vs 6.6月）。此外，正大天晴的安罗替尼已经开展了针对mCRC的三期临床。安罗替尼作用在多靶点激酶上（FGFR/PDGFR/VEGFR/c-Kit），并于2018年在中国获批上市治疗NSCLC。
b. KRAS突变广泛的存在于CRC患者中，大约占30%-40%。目前临床应用于KRAS突变CRC的药物主要是抗血管增生类药物和化疗药，即缺乏精准治疗的特效药。但是随着全球首个KRAS抑制剂的成功上市，此靶点在CRC的治疗上或能迎来重大突破。中国本土药企在KRAS领域有数家进行了管线布局。进度较快的包括益方生物、北京加科思、贝达药业和必贝特医药等，开发的临床适应症专门针对KRAS突变的晚期实体瘤，主要涉及CRC和NSCLC等。此外，再鼎医药通过license in模式迅速加入KRAS战局。它获得授权的品种Adagrasib国际上已经开展了CRC三期临床。再鼎的加入，会加快KRAS抑制剂在中国的开发及商业化进程。中国也有多家药企的KRAS抑制剂处于临床前及更早期开发阶段，涉及艾力斯、德琪医药和上海璎黎药业等。
c. WNT通路抑制剂，与PD-1单抗联用在CRC治疗上具有高协同作用。研究表明，WNT通路抑制剂或能使非MSI-H型CRC患者，对免疫治疗产生反应。目前全球范围内均无WNT抑制剂获批上市。针对CRC开发的WNT抑制剂，主要为PORCN抑制剂。国内只有广州源生医药开发了一款PORCN抑制剂，目前与默沙东合作开展了联用K药（PD-1）治疗晚期CRC的一期临床试验。PORCN抑制剂国际上的开发进度均偏临床早期，且均未披露相关疗效数据。源生医药的PORCN抑制剂在全球范围内属于First-in-class创新药，未来一旦成功上市，将会拓宽CRC免疫疗法的获益人群，给非MSI-H型CRC患者带来新选择。
d. 在免疫疗法领域，国际上K药（Pembrolizumab）于2020年6月获得美国FDA批准批上市，用于一线治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR CRC患者。这是首次批准的不需要与化疗联用的一线免疫疗法。临床结果显示K药组无进展生存期优于化疗组（mPFS：16.5 vs 8.2月）。此次获批开创了免疫疗法在一线治疗CRC的新篇章。而国内的PD-1研发紧跟国际趋势。国内本土药企如恒瑞、君实生物等，针对CRC对其自身管线进行了联用（PD-1和RTK小分子抑制剂）临床研究。但也有部分药企的PD-1布局依然聚焦在肺癌、胃癌上。恒瑞医药加快了国内免疫疗法在结直肠癌应用的步伐。其开展了多项CRC临床研究，分别是单用、联合小分子药物治疗、联用自家管线中贝伐珠单抗biosimilar的临床研究。预计未来两年内恒瑞会披露相应的临床进展。
e. 全球迄今为止只批准上市了3款双抗品种（卡妥索单抗(CD3/EpCAM)因市场惨淡退市，此处个数不包括）。安进生物研发的Blincyto（Blinatumomab，CD3/CD19）于2014年获得美国FDA批准上市，用于治疗急性B淋巴细胞白血病。随后美国FDA又于2017年批准罗氏研发的Emicizumab（靶向凝血因子X和因子IXa），治疗血友病。2021年，全球第3款双抗药物获批上市，即强生研发的Amivantamab（c-MET/EGFR），用于治疗铂类基础化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的晚期NSCLC。目前中国开发c-MET/EGFR双抗品种的公司涉及岸迈生物、贝达药业和嘉和生物等。目前全球上市的双抗产品的获批适应症并未涉及CRC。
国内专门针对CRC作临床开发的双抗品种目前较少，大部分双抗优先开展了肺癌、胃癌等临床试验。贝达药业与Merus达成战略合作协议，获得靶向c-MET/EGFR双抗MCLA-129的独家授权许可其在中国开发、商业化，目前开展了一项针对晚期实体瘤的一期/二期临床研究，入组人群中包括CRC患者。
（1）PD-L1/TGF-β双抗
恒瑞医药研发了一款PD-L1/TGF-β双抗（SHR-1701），开展了一项二期/三期临床试验，研究其联合贝伐珠单抗生物类似药（BP102）及化疗药XELOX一线治疗CRC患者的有效性。此临床研究目前尚未开始招募。国际上德国默克研发的双抗M7824具有相同的靶点，不久前其与K药的头对头一线治疗PD-L1高表达的晚期NSCLC的三期临床，以失败告终。目前开展了一项与其他免疫疗法联用治疗CRC的临床二期试验，正在招募中。TGF-β和PD-1一样，都是肿瘤免疫逃逸的一种通路。双特异性抗体同时阻断两种逃逸通路，以实现单抗药物或联合用药不能兼具的疾病治疗作用。SHR-1701作为首个进入临床阶段的国产PD-L1/TGF-β双特异性抗体，它针对CRC的临床结果我们拭目以待。
此外，国内普米斯生物、正大天晴均有PD-L1/TGF-β双抗品种，处于临床一期，入组适应症暂未涉及CRC。武汉友芝友、创胜集团和礼进生物等均有PD-L1/TGF-β双抗品种处于临床前阶段。表10汇总了PD-L1/TGF-β双抗的竞争格局。
表10 PD-L1/TGF-β双特异性抗体研究概况
▲来源：Cortellis数据库，公开信息整理
备注：临床前或更早期阶段品种因信息披露少，或有遗漏，欢迎读者交流。
（2）CEA/CD3双抗
绿叶制药子公司博安生物，开发了一款靶向CEA/CD3的双特异性抗体ABP-140，正在针对实体瘤进行研究。据文献报道，此品种在人源化小鼠结直肠癌模型中，显示出了良好的抗肿瘤活性，且与Tecentriq（atezolizumab）联用起到了协同增效抗肿瘤作用。ABP-140与PD-L1单用的肿瘤生长抑制率分别为：66.83% 和43.05%，联用后增加到87.55%。
全球范围内针对CEA/CD3双抗作研发的药企，目前只有2家为罗氏和博安生物。罗氏的CEA/CD3双抗RG7802，目前处于临床二期（NSCLC），曾开展了针对CRC的临床一期试验。临床结果显示，RG7802单用客观应答率（ORR）为45%；与Tecentriq联用的ORR提高到82%。
几乎90%的胃肠道恶性肿瘤存在CEA过表达，涉及结直肠癌、胃癌和胰腺癌。而CD3作为一种白细胞分化抗原存在于T细胞表面，功能是转导TCR识别抗原所产生的活化信号。CEA/CD3双抗能够特异性结合肿瘤细胞上的CEA和T细胞表面的CD3。不管在人源化小鼠肿瘤模型中，还是人体的临床研究中，CEA/CD3双抗均体现出了良好的抗CRC作用，且具有显著的协同PD-L1抗体抗肿瘤作用。因此，CEA/CD3双抗有潜力成为CRC的又一重磅靶标。
参考资料
1. Hyuna Sung, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA CANCER J CLIN 2021;71:209–249.
2. 郑莹, 王泽洲. 全球结直肠癌流行数据解读[J]. 中华流行病学杂志, 2021, 42(1): 149-152.
3. Sun D, Cao M, et al. Cancer burden and trends in China: A review and comparison with Japan and South Korea. Chin J Cancer Res 2020; 32(2):129-139. doi: 10.21147/j.issn.1000-9604.2020.02.01.
4. 郑荣寿, 孙可欣, 张思维, 等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2019, 41(1): 19-28.
5. 房文通, 吴迪, 李茜, 等. 转移性结直肠癌三种一线化疗方案的药物经济学评价[C]. //2017年中国药学大会暨第十七届中国药师周论文集. 2017:179-186.
6. Xie, YH., Chen, YX. & Fang, JY. Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer. Sig Transduct Target Ther 5, 22 (2020). https://doi-org.libezproxy.um.edu.mo/10.1038/s41392-020-0116-z
7. Cai J, Wang D, Zhang G, Guo X. The Role Of PD-1/PD-L1 Axis In Treg Development And Function: Implications For Cancer Immunotherapy. Onco Targets Ther. 2019 Oct 15;12:8437-8445. doi: 10.2147/OTT.S221340.
8. CAO Qihua, et al. Research Progress of Immune Checkpoint Therapy on Colorectal Cancer. [J] Cancer Res Prev Treat, 2021, 48(3): 229-233.
9. Le DT, et al. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade[J]. Science, 2017, 357(6349): 409-413. DOI:10.1126/science.aan6733
10. Japan Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion for the diagnosis and use of immunotherapy in patients with deficient DNA mismatch repair tumors, cooperated by Japanese Society of Medical Oncology, First Edition. https://doi.org/10.1007/s10147-019-01498-8
11. Andreas Wickia, et al. Kras in metastatic colorectal cancer. [J] Swiss Med Wkly. 2010;140:w13112
12. 范志军.KRAS基因突变与结直肠癌的研究进展[J].中外医学研究,2017,15(8):163-164.
13. 王与菲,张海婧,吴练秋.靶向结直肠癌Wnt信号通路的药物研究进展[J].药学学报,2021,56(03):689-695.
14. Emma M. Schatoff, et al. WNT Signaling and Colorectal Cancer.[J] Curr Colorectal Cancer Rep (2017) 13:101–110.
15. Grasso CS, Giannakis M, Wells DK, et al. Genetic Mechanisms of Immune Evasion in Colorectal Cancer. Cancer Discov. 2018 8(6):730-749. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-1327.
16. Ninghai Wang, Harshal Patel, et al. An optimal antitumor response by a novel CEA/CD3 bispecific antibody for colorectal cancers, Antibody Therapeutics. 2021,4(2):90-100, https://doi-org.libezproxy.bournemouth. ac.uk/10.1093/abt/tbab009