重磅!结直肠癌药物发展简史

前言

结直肠癌(CRC)是全球易致死、最普遍的恶性肿瘤之一,由其致死的人数在2018年达到88.1万。手术和化疗长期以来被作为结直肠癌患者的首要选择。但是,结直肠癌的预后很差,尤其是发生转移后生存率极低。随后出现的靶向治疗是结直肠癌患者的一个新选择,它使患者的总体生存期延长了1-2倍。结直肠癌患者的分子靶向药治疗,以西妥昔单抗(抗EGFR)和贝伐珠单抗(抗VEGF)为主。随着靶向PD-1药物的成功上市,免疫疗法在肿瘤领域表现出了绝佳的潜力,也给结直肠癌患者带来了新希望。本文将总结、分析结直肠癌治疗药物的研发历程,以供广大读者参考。

一、结直肠癌流行病学分析

据GLOBOCAN统计,2020年结直肠癌新发患者的比例达10%,仅次于乳腺癌和肺癌,排第3位。2020年因结直肠癌死亡癌症患者的比例达9.4%,低于肺癌(18%),高于肝癌(8.3%),排第2位。中国结直肠癌的发病率排全国肿瘤发病率的第3位,死亡率排第5位。

1、东西方差异

我国结直肠癌的发病率占全国肿瘤发病率的第3位,发病率上升比较明显,而在欧美等国家目前开始呈下降或者是水平线的趋势。一方面原因是我们饮食习惯的改变,越来越多的人开始西方化饮食(高脂高糖快餐);另外一方面是源于结直肠癌诊断治疗水平的逐渐提高,加快了结直肠癌的早期发现。东西方结直肠癌在发病年龄、发病率变化趋势、发病部位和治疗方式等均存在着区别,如表1示。

表1  东西方结直肠癌发病特点差异

▲来源:全球结直肠癌流行数据解读[J]. 中华流行病学杂志, 2021, 42(1): 149-152

2、趋势

近年中、日、韩结直肠癌的发病率,总体上呈现增长的趋势。韩国结直肠癌的发病率增长最快,到2012年已经超过了中国和日本。男性结直肠癌的发病率普遍高于女性。韩国男性2012年结直肠癌的发病率已经超过50%,而女性发病率只有25%左右。中国男性结直肠癌发病率近年呈缓慢增长趋势,维持在30%-32%左右,中国女性结直肠癌的发病率近年维持在22%-23%左右。中、日、韩发病率情况具体如图1所示。

▲图1 中、日、韩近年结直肠癌发病率趋势

来源:Chin J Cancer Res 2020;32(2):129-139

随着医疗水平的提高,中、日、韩结直肠癌患者的五年生存率均呈上升的趋势。其中韩国五年生存率增长最快。2010-2014年的五年生存率同比2000-2004年的增长17.8%,而中国和日本的增长率分别为13.5%、8.7%。

▲图2 近年中、日、韩结直肠癌患者(15-99岁)年龄标化五年生存率对比

来源:Chin J Cancer Res 2020;32(2):129-139

二、结直肠癌治疗策略

结直肠癌目前的主要治疗方法是手术治疗、化疗和放疗。大多数结肠癌患者在被发现和诊断后,还具有手术治疗的机会。其中直肠癌主要以局部进展期直肠癌为主,在诊断后往往要进行术前放化疗。

此外,可针对特定的基因型突变,给予分子靶向治疗和免疫治疗。靶向治疗使结直肠癌患者的预后有了明显的改善,很大程度上提高了总体生存期。一些原来认为不可能治疗的情况,如结直肠癌的肝转移或肺转移,都可以进行分子靶向治疗和免疫治疗。针对转移性结直肠癌(mCRC)采用的靶向药物治疗策略,见图3。目前针对RAS突变型CRC患者,主要使用抗血管增生类药物和免疫疗法,仍缺乏精准特效药。并且只有dMMR型CRC患者,才能从免疫疗法中获益,但是dMMR型在CRC中占比仅15%左右。也就是说85%的CRC人群是无法受益于免疫疗法的。因此,亟需新靶向治疗药,以解决未满足的临床需求。

▲图3 转移性结直肠癌靶向治疗策略

来源:Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer. Sig Transduct Target Ther 5, 22 (2020)

三、全球结直肠癌药物进展

1、化疗药的应用进展

CRC的治疗包括手术、放化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等,其中化疗在CRC的应用,尤其是晚期mCRC治疗中占有重要地位。指南中均推荐FOLFOX、CapeOx和FOLFIRI作为一线化疗方案。化疗药虽然作为一线用药,但是不同的患者会出现不同的严重副作用,或因为经济上不堪重负从而停止化疗。表2将三种化疗方案进行了对比。

表2  CRC一线化疗方案对比

▲来源:CSCO指南;转移性结直肠癌三种一线化疗方案的药物经济学评价[C]. //2017年中国药学大会暨第十七届中国药师周论文集. 2017:179-186

2、分子靶向药研究进展

转移性结直肠癌(mCRC)的治疗以化疗为主,而靶向治疗的出现使得mCRC患者的生存期从之前的6-12个月延长到近30个月。

结直肠癌的靶向治疗检测基因是通过RAS的情况来判断的,若是RAS/BRAF野生型,则使用化疗联用西妥昔单抗(抗EGFR)治疗;若是RAS/BRAF突变型,则使用化疗联用贝伐珠单抗(抗VEGF)治疗。结直肠癌中KRAS突变率30-40%。若是HER2+,则采用曲妥珠单抗联用拉帕替尼或帕妥珠单抗。

(1) 抗血管增生类药物

市场上治疗mCRC的抗血管增生类药物,包括贝伐珠单抗、阿柏西普等,详细信息见表3。

表3  全球上市治疗mCRC的抗血管增生类药物

▲来源:FDA批准文件、CSCO指南;Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer. Sig Transduct Target Ther 5, 22 (2020)

(2) 抗EGFR及EGFR相关通路类

市场上治疗mCRC的靶向EGFR及相关通路的药物,包括西妥昔单抗、帕尼单抗、达拉菲尼等,详细信息见表4。

表4  全球上市治疗mCRC的抗EGFR及EGFR相关通路的药物

▲来源:FDA批准文件、CSCO指南;Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer. Sig Transduct Target Ther 5, 22 (2020).

备注:WT,野生型。CETU,Cetuximab。

3、免疫治疗研究进展

肿瘤免疫治疗在实体瘤如非小细胞肺癌、黑色素瘤等的研究,包括免疫检查点抑制剂治疗、肿瘤疫苗治疗、过继性T细胞疗法等。而结直肠癌免疫治疗主要集中在免疫检查点抑制剂领域,包括PD-1、PD-L1及CTLA-4抑制剂等。在结直肠癌领域,免疫检查点抑制剂在dMMR/MSI-H患者中,从晚期疾病的后线治疗至一线治疗均展现出比较满意的疗效。

(1)dMMR/MSI-H结直肠癌

结直肠癌(CRC)有3种致癌机制,其中一种是DNA错配修复(MMR,mismatch repair)缺失导致,大约发生在15%的CRC中。DNA错配修复系统,会纠正DNA复制中DNA聚合酶引起的错配,构成其组成的4种蛋白质(MLH1、MSH2、MSH6及PMS2)任何一种缺失都会导致系统失活,这种突变会引起dMMR/MSI-H癌症。dMMR/MSI-H是免疫治疗结直肠癌中有效的唯一亚型。

结直肠癌患者通常有两种方法来诊断其是否为dMMR/MSI-H亚型。一种是免疫组化方法,检测癌组织中MLH1、MSH2、MSH6及PMS2四种蛋白是否缺失,只要有一种蛋白缺失即为dMMR型,四种蛋白都不缺失才为pMMR型。另一种是PCR检测多个微卫星位点以判断是否存在MSI(微卫星不稳定性)。MSI的分类是基于不同单核或双核苷酸重复序列的改变,包括5个微卫星标志物(BAT25、BAT26、D5S346、D2S123和D17S250)。如果≥2 个(即 ≥40%)发生改变,则定义为MSI-H(高频度微卫星不稳定);若有1个(即<40%)发生改变,则定义为 MSI-L(低频度微卫星不稳定);若均未发生改变,则定义为 MSS(微卫星稳定)。

dMMR CRC伴随表达PD-1和PD-L1等免疫检查点,其耐药与PD-L1的表达有关。与MSS型相比,MSI-H型CRC具有较高的PD-L1表达水平。Kikuchi等发现MSI-H肿瘤中PD-L1与PD-L1的mRNA表达水平升高。高表达肿瘤的PD-L1与肿瘤细胞和微环境中的细胞上调的PD-1结合,影响细胞毒性T淋巴细胞的增殖从而产生T细胞衰竭,造成肿瘤细胞免疫逃逸,对奥沙利铂为基础的化疗会产生耐药性。

(2)mCRC后线免疫治疗

K药(Pembrolizumab)和O药(Nivolumab)单药或联用,均已获批用于后线dMMR/MSI-H型晚期mCRC的治疗。相关的临床试验信息见表5。

表5  mCRC后线免疫治疗临床试验一览

▲备注:dMMR指MMR基因缺陷;pMMR指正常MMR基因。MSI-H:高频度微卫星不稳定;MSS:微卫星稳定。

来源:Research Progress of Immune Checkpoint Therapy on Colorectal Cancer. [J] Cancer Res Prev Treat, 2021, 48(3): 229-233

(3)mCRC一线免疫治疗

K药和O药开展的一线mCRC临床试验,取得了一定进展。具体信息见表6。

表6  mCRC一线免疫治疗临床试验一览

▲备注:FOLFOX疗法包括5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂3种药物;FOLFIRI疗法包括伊立替康、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶等;贝伐珠单抗(Bevacizumab),抗VEGF-A;西妥昔单抗(Cetuximab),抗EGFR。

来源:Research Progress of Immune Checkpoint Therapy on Colorectal Cancer. [J] Cancer Res Prev Treat, 2021, 48(3): 229-233

(4)CRC新辅助免疫治疗

与新辅助化疗相比,新辅助免疫治疗具有独特的优势。手术前进行免疫治疗时,会诱导发生系统性免疫反应,可使患者机体产生长期免疫记忆,来预防肿瘤复发。手术后患者因肿瘤的切除,无法产生免疫介导的持续抗肿瘤效应。而免疫治疗后的机体会产生免疫激活效应来消灭术后肿瘤微转移。

新辅助免疫治疗产生的抗肿瘤效应可以让肿瘤缩小,并且在手术行淋巴结清扫前最大化激活机体的抗肿瘤效应。相比术后初治患者有更好的耐受性和更强的系统性抗肿瘤T细胞反应。因此,新辅助免疫治疗可能增加其他治疗方式的抗肿瘤效应。

免疫治疗作为新辅助治疗的一种手段,在肺癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤、膀胱癌等多种癌种中都表现出一定的疗效。表7整理了新辅助免疫治疗应用于CRC的临床试验及结果。

表7  结直肠癌新辅助免疫治疗

▲备注:*指放疗50.4 Gy,同期口服卡培他滨1650 mg/m2;MSS:微卫星稳定;MSI-H:高频度微卫星不稳定。pCR:病理学完全缓解。

来源:Research Progress of Immune Checkpoint Therapy on Colorectal Cancer. [J] Cancer Res Prev Treat, 2021, 48(3): 229-233

NICHE研究显示,所有dMMR肿瘤患者在数据截止时均处于无病生存状态。在接受Nivolumab +Ipilimumab治疗的可评估患者中,切除的肿瘤均具有三级浸润性淋巴细胞(TILs)。经测定,dMMR患者治疗后TILs显著增加;而pMMR患者并无明显的TILs增加。TILs在多种癌症中与预后改善有关。因此现有的CT影像学评估,并不能准确反映患者的病理改善情况。

VOLTAGE-A研究中,采用放化疗序贯免疫治疗模式,pCR率达30%,与强化的新辅助治疗所取得的pCR率相似。但是,此项研究中II期肠癌患者占比极高(77%),所以能否将该结果放大至局部肿瘤负荷较大(如T4/N2)、以及合并其他复发高危因素的患者,仍需进一步临床研究试验。

综上所述,PD-1/L1抑制剂在dMMR/MSI-H CRC中不仅取得了高的总体缓解率,还延长了PFS和OS。此外,免疫治疗与传统化疗、分子靶向联合治疗,有望在CRC治疗上取得新突破。

4、全球CRC研发新兴靶点进展

CRC靶向药目前获批上市的主要有EGFR、VEGFR,和PD-1/L1等。临床在研的新兴靶点,涉及WNT/β-catenin通路、Notch通路和IGF/IGF1R等,针对CRC开发的潜在的靶点通路信息见图4。

▲图4 结直肠癌潜在的靶点或通路

来源:Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer. Sig Transduct Target Ther 5, 22 (2020)

目前CRC分子靶向药研发领域,取得一定进展的药物有KRAS抑制剂和WNT/β-catenin信号通路等。与此同时,某些靶点在CRC的临床研究,以失败(或无进展)告终,如IGF/IGF1R。表8整理了全球范围内针对CRC进行开发的新兴靶点的竞争格局。

表8  全球针对CRC开发的新兴靶点药品

▲来源:Cortellis数据库;其他公开信息整理

备注:此表已剔除已上市生物制品(如贝伐珠单抗等)的biosimilar及CAR-T、TCR-T等细胞疗法,并剔除EGFR、VEGFR等成熟靶标的品种,此表着重呈现CRC临床开发的新兴靶点。如有其他新靶点的遗漏,欢迎读者交流。

(1)KRAS抑制剂针对CRC的临床进展

RAS是人类癌症中最常发生突变的致癌基因之一,而KRAS则是RAS家族中最常发生突变的亚型,其中多数为12位密码子的突变。KRAS突变使细胞的生长、增殖不受控制,进而导致癌症的发生与发展。尽管经过了30多年的努力,但直接靶向KRAS活性位点的药物开发均以失败告终。由于KRAS与GTP的亲和力极强,同时细胞中GTP浓度较高,以至于使KRAS成为“不可成药”靶点。KRAS上下游相关信号通路见图5。

▲图5 KRAS信号通路

来源:Kras in metastatic colorectal cancer. [J] Swiss Med Wkly. 2010;140:w13112

但是随着日前安进的KRAS抑制剂Sotorasib在美国FDA获得加速批准上市,KRAS领域已然迎来重大突破。它的批准是基于一项二期临床结果,接受Sotorasib治疗的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者,ORR达36%,DOR达10个月。安进此前披露了CRC患者的一期疗效数据,显示接受Sotorasib治疗的42例KRAS G12C突变型结直肠癌(大肠癌)患者,缓解率7.1%,疾病控制率达76.2%。绝大多数患者耐受性良好,并未发现严重或致命的不良反应事件。

另一个取得进展的KRAS抑制剂,为美国制药公司Mirati研发的Adagrasib。临床一期/二期(NCT03785249)数据显示,接受Adagrasib单药治疗的KRAS G12C突变阳性CRC患者,整体缓解率达17%,疾病控制率达94%。常见的不良事件包括恶心、腹泻、呕吐和疲劳等。此外,Mirati Therapeutics正在开展Adagrasib联用西妥昔单抗治疗CRC的三期临床,以及与SHP-2抑制剂(TNO-155)联用治疗CRC的一期/二期临床。随着KRAS抑制剂的成功上市,国内药企再鼎加快了KRAS布局,虽然此前没有自研品种,但是已经与Mirati Therapeutics签订了合作协议,负责KRAS抑制剂Adagrasib在大中华地区的研发、生产和独家商业化。此项合作协议总金额超3亿美元。

国内KRAS研发处于领先的药企主要有益方生物、加科思和贝达药业。它们的KRAS抑制剂均在国内获批临床。并且益方生物已经开展了临床一期/二期的国际多中心试验。加科思日前宣布马上启动中美的同步临床试验。

相关研究表明,CRC患者发生KRAS突变的比例达30%-40%之间,突变型的KRAS无需EGFR接受信号就能够自动活化该通路,并启动下游信号的传导,因此只有野生型KRAS基因的患者才能从抗EGFR(西妥昔单抗)的治疗中获益,而突变型则不能。所以长久以来,KRAS突变型CRC患者除了使用抗血管增生类药物(抗VEGF类)和免疫疗法(抗PD-1/L1)外,还没有精准靶向药。安进KRAS抑制剂的上市,有望打破这一局面,给KRAS突变型CRC患者带来新治疗药物。

(2)WNT/β-catenin通路在CRC上的进展

WNT信号通路的突变、过度激活和β-catenin的异常表达在CRC的发生及发展中发挥着重要作用。在超过80%的CRC患者中,都发生了WNT/β-catenin信号激活所导致的核内β-catenin累积,而高水平的核β-catenin会导致CRC患者预后不良。这是因为异常激活WNT/β⁃catenin通路对抗肿瘤药的耐药性、消化道肿瘤的上皮-间质转化(EMT)、肿瘤干细胞的自我更新等方面具有重要影响。因此通过抑制WNT信号通路活性可以抑制CRC的发生发展。即该通路可能是治疗CRC的有效靶点。

研究表明,PD-1只对MSI-H型CRC有效,但是MSI-H型只占CRC的15%,也就是说85%都是非MSI-H型,而这类患者并不能从PD-1疗法中获益。这是因为非MSI-H型患者,肿瘤突变较少,通常不会受到免疫系统的攻击;相反,这类患者的WNT信号传导呈激活突变状态,随着WNT信号增加,结肠癌中的免疫细胞浸润减少。这表明WNT信号传导抑制剂可能刺激免疫细胞浸润,使得这类肿瘤可以对免疫治疗产生反应。因此,WNT通路抑制剂不管是单用、还是与PD-1联用均有望在CRC领域取得重大突破。

WNT信号通路抑制剂,包括PORCN抑制剂、RSPO3抑制剂、FZD抑制剂,TNKS抑制剂和β-catenin抑制剂,信号通路抑制汇总见图6。

▲图6 WNT 信号通路抑制剂

来源:WNT Signaling and Colorectal Cancer.[J] Curr Colorectal Cancer Rep (2017) 13:101–110

在WNT信号通路中,PORCN靶标目前有品种开展了针对CRC的临床研究,但均处于一期/二期的早期研究阶段,因此还没有披露相关临床结果。Porcupine(PORCN)蛋白是一类跨膜酰基转移酶,其可在WNT蛋白上加入一个棕榈酰基团,对WNT的信号传导能力至关重要,是WNT分泌所必需的。PORCN抑制剂可以阻滞WNT的分泌,从而抑制下游WNT信号传导。此靶点是近年抗肿瘤领域兴起的新靶标之一,并且迄今为止全球还没有上市药物。

国内药企中,目前只有广州源生医药在开发WNT通路抑制剂。它研发的CGX-1321(磷酸源生萘啶)已经在美国、中国及台湾地区开展了一期临床试验。临床开发适应症包括胃肠道肿瘤和结直肠癌。针对结直肠癌的开发,它采取了联用策略。一是与默沙东的K药联合应用治疗MSS型CRC,已经开展了一期临床,暂无披露相关结果;另一种是与靶向药联用治疗特定基因型突变的CRC,如RSPO或RNF43突变,目前还没有开展临床试验。研究表明,WNT通路抑制剂对PD-1无效的MSS型CRC有疗效,有望给这类患者带来新的治疗选择。我们从源生医药的股东名单中发现了美国默沙东药厂。相信凭借着与默沙东的合作,不久的将来能实现WNT通路抑制剂的突破。

β-Catenin也是WNT信号通路的重要靶点之一。Napabucasin是一种β-catenin抑制剂(也是STAT3 转录因子抑制剂),一项国际多中心针对CRC的临床三期试验(NCT03522649)正在招募,以评估Napabucasin联用FOLFIRI 对比Napabucasin单用,在标准化疗失败后的CRC患者中的疗效与安全性。预计2021年底公布初步临床结果。

WNT信号通路上其他靶标,在CRC临床开发上均没有进展(无相关临床研究),因此不在此赘述。

(3)其他

全球Notch抑制剂品种均处于早期阶段,且针对CRC的临床也处于一期,后续可跟踪相关进展情况。Hedgehog和IGF/IGF1R靶标领域,针对CRC的临床开发大部分终止(无进展),且并没有披露终止的具体原因。猜测应该是疗效上没有达标,或者出现严重的或致死的不良反应事件。

四、中国结直肠癌疗法进展

国内本土药企,针对mCRC开展了多项临床研究,主要聚焦在小分子靶向药(多靶点激酶抑制剂、VEGFR等)和免疫疗法上(PD-1/L1)。最近实现了重大突破的KRAS抑制剂,以及新兴的WNT通路抑制剂,国内药企也均有管线布局,不管是通过自研方式,还是通过license in的方式,国内药企的CRC开发热点均紧跟国际趋势,甚至个别品种的定位是全球First-in-class,有弯道超车的趋势。国内本土药企针对CRC开发的品种信息概括见表9。

表9  国内本土结直肠癌临床在研的1类创新药

▲来源:ClinicalTrials.gov、公开信息整理

备注:mFOLFOX6,指Calcium folate + 5-FU + Oxaliplatin;FOLFIRI,指Calcium folate + 5-FU + Irinotecan;XELOX,指Oxaliplatin + Capecitabine;此表只统计1类化药和1类生物制品,生物类似物、其他改良新药不在此表呈现。此表收录的品种偏向于临床开发后期阶段和上市的品种,因此会有早期开发品种的遗漏,欢迎读者补充。

a. 在小分子靶向药领域,多靶点激酶抑制剂多被用于CRC的临床研究。用于CRC治疗的经典多靶点激酶抑制剂,当属瑞格非尼。它在美国获批上市治疗多种癌症,包括结直肠癌、胃肠道间质瘤和肝癌,于2017年在中国获批上市治疗标准化疗失败的mCRC。多靶点激酶抑制剂中,国内本土药企进度最快的是和黄医药研发的呋喹替尼,它是一种pan-VEGFR抑制剂,于2018年9月中国获批上市,治疗2L及以上标准化疗失败的mCRC。临床结果显示,呋喹替尼与安慰剂相比,使CRC病人的总体生存期延长2.7个月(9.3月vs 6.6月)。此外,正大天晴的安罗替尼已经开展了针对mCRC的三期临床。安罗替尼作用在多靶点激酶上(FGFR/PDGFR/VEGFR/c-Kit),并于2018年在中国获批上市治疗NSCLC。

b. KRAS突变广泛的存在于CRC患者中,大约占30%-40%。目前临床应用于KRAS突变CRC的药物主要是抗血管增生类药物和化疗药,即缺乏精准治疗的特效药。但是随着全球首个KRAS抑制剂的成功上市,此靶点在CRC的治疗上或能迎来重大突破。中国本土药企在KRAS领域有数家进行了管线布局。进度较快的包括益方生物、北京加科思、贝达药业和必贝特医药等,开发的临床适应症专门针对KRAS突变的晚期实体瘤,主要涉及CRC和NSCLC等。此外,再鼎医药通过license in模式迅速加入KRAS战局。它获得授权的品种Adagrasib国际上已经开展了CRC三期临床。再鼎的加入,会加快KRAS抑制剂在中国的开发及商业化进程。中国也有多家药企的KRAS抑制剂处于临床前及更早期开发阶段,涉及艾力斯、德琪医药和上海璎黎药业等。

c. WNT通路抑制剂,与PD-1单抗联用在CRC治疗上具有高协同作用。研究表明,WNT通路抑制剂或能使非MSI-H型CRC患者,对免疫治疗产生反应。目前全球范围内均无WNT抑制剂获批上市。针对CRC开发的WNT抑制剂,主要为PORCN抑制剂。国内只有广州源生医药开发了一款PORCN抑制剂,目前与默沙东合作开展了联用K药(PD-1)治疗晚期CRC的一期临床试验。PORCN抑制剂国际上的开发进度均偏临床早期,且均未披露相关疗效数据。源生医药的PORCN抑制剂在全球范围内属于First-in-class创新药,未来一旦成功上市,将会拓宽CRC免疫疗法的获益人群,给非MSI-H型CRC患者带来新选择。

d. 在免疫疗法领域,国际上K药(Pembrolizumab)于2020年6月获得美国FDA批准批上市,用于一线治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR CRC患者。这是首次批准的不需要与化疗联用的一线免疫疗法。临床结果显示K药组无进展生存期优于化疗组(mPFS:16.5 vs 8.2月)。此次获批开创了免疫疗法在一线治疗CRC的新篇章。而国内的PD-1研发紧跟国际趋势。国内本土药企如恒瑞、君实生物等,针对CRC对其自身管线进行了联用(PD-1和RTK小分子抑制剂)临床研究。但也有部分药企的PD-1布局依然聚焦在肺癌、胃癌上。恒瑞医药加快了国内免疫疗法在结直肠癌应用的步伐。其开展了多项CRC临床研究,分别是单用、联合小分子药物治疗、联用自家管线中贝伐珠单抗biosimilar的临床研究。预计未来两年内恒瑞会披露相应的临床进展。

e. 全球迄今为止只批准上市了3款双抗品种(卡妥索单抗(CD3/EpCAM)因市场惨淡退市,此处个数不包括)。安进生物研发的Blincyto(Blinatumomab,CD3/CD19)于2014年获得美国FDA批准上市,用于治疗急性B淋巴细胞白血病。随后美国FDA又于2017年批准罗氏研发的Emicizumab(靶向凝血因子X和因子IXa),治疗血友病。2021年,全球第3款双抗药物获批上市,即强生研发的Amivantamab(c-MET/EGFR),用于治疗铂类基础化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的晚期NSCLC。目前中国开发c-MET/EGFR双抗品种的公司涉及岸迈生物、贝达药业和嘉和生物等。目前全球上市的双抗产品的获批适应症并未涉及CRC。

国内专门针对CRC作临床开发的双抗品种目前较少,大部分双抗优先开展了肺癌、胃癌等临床试验。贝达药业与Merus达成战略合作协议,获得靶向c-MET/EGFR双抗MCLA-129的独家授权许可其在中国开发、商业化,目前开展了一项针对晚期实体瘤的一期/二期临床研究,入组人群中包括CRC患者。

(1)PD-L1/TGF-β双抗

恒瑞医药研发了一款PD-L1/TGF-β双抗(SHR-1701),开展了一项二期/三期临床试验,研究其联合贝伐珠单抗生物类似药(BP102)及化疗药XELOX一线治疗CRC患者的有效性。此临床研究目前尚未开始招募。国际上德国默克研发的双抗M7824具有相同的靶点,不久前其与K药的头对头一线治疗PD-L1高表达的晚期NSCLC的三期临床,以失败告终。目前开展了一项与其他免疫疗法联用治疗CRC的临床二期试验,正在招募中。TGF-β和PD-1一样,都是肿瘤免疫逃逸的一种通路。双特异性抗体同时阻断两种逃逸通路,以实现单抗药物或联合用药不能兼具的疾病治疗作用。SHR-1701作为首个进入临床阶段的国产PD-L1/TGF-β双特异性抗体,它针对CRC的临床结果我们拭目以待。

此外,国内普米斯生物、正大天晴均有PD-L1/TGF-β双抗品种,处于临床一期,入组适应症暂未涉及CRC。武汉友芝友、创胜集团和礼进生物等均有PD-L1/TGF-β双抗品种处于临床前阶段。表10汇总了PD-L1/TGF-β双抗的竞争格局。

表10  PD-L1/TGF-β双特异性抗体研究概况

▲来源:Cortellis数据库,公开信息整理

备注:临床前或更早期阶段品种因信息披露少,或有遗漏,欢迎读者交流。

(2)CEA/CD3双抗

绿叶制药子公司博安生物,开发了一款靶向CEA/CD3的双特异性抗体ABP-140,正在针对实体瘤进行研究。据文献报道,此品种在人源化小鼠结直肠癌模型中,显示出了良好的抗肿瘤活性,且与Tecentriq(atezolizumab)联用起到了协同增效抗肿瘤作用。ABP-140与PD-L1单用的肿瘤生长抑制率分别为:66.83% 和43.05%,联用后增加到87.55%。

全球范围内针对CEA/CD3双抗作研发的药企,目前只有2家为罗氏和博安生物。罗氏的CEA/CD3双抗RG7802,目前处于临床二期(NSCLC),曾开展了针对CRC的临床一期试验。临床结果显示,RG7802单用客观应答率(ORR)为45%;与Tecentriq联用的ORR提高到82%。

几乎90%的胃肠道恶性肿瘤存在CEA过表达,涉及结直肠癌、胃癌和胰腺癌。而CD3作为一种白细胞分化抗原存在于T细胞表面,功能是转导TCR识别抗原所产生的活化信号。CEA/CD3双抗能够特异性结合肿瘤细胞上的CEA和T细胞表面的CD3。不管在人源化小鼠肿瘤模型中,还是人体的临床研究中,CEA/CD3双抗均体现出了良好的抗CRC作用,且具有显著的协同PD-L1抗体抗肿瘤作用。因此,CEA/CD3双抗有潜力成为CRC的又一重磅靶标。

参考资料

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