为什么同样接受靶向治疗，疗效却不好？原来是TMB在作怪！
EGFR靶向治疗是目前晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者的标准一线治疗方案，然而接受同样的靶向治疗，不同患者的生存期差异很大，为啥会这样呢？今年ASCO年会发布的一项回顾性研究有可能解开这个谜团。
EGFR突变TMB差异大
一般来说EGFR突变非小细胞肺癌的肿瘤突变负荷（TMB）偏低，研究人员分析了153例携带EGFR敏感突变（EGFR ex19del、L858R）的非小细胞肺癌患者的TMB，同样发现这些患者TMB比一般非小细胞肺癌患者低（3.77 mut/Mb VS 7.4 mut/Mb）。
然而研究人员也发现在EGFR突变患者中，TMB的差异很大，TMB范围由0.82 mut/Mb -17.9 mut/Mb。研究人员依据TMB高、中、低将153例患者分成三组。高TMB组患者中位TMB为6.60 mut/Mb，中等TMB组患者中位TMB为4.08 mut/Mb，低TMB组患者中位TMB为2.04 mut/Mb。
不同TMB患者的年龄、性别、吸烟状态、开始靶向治疗的年份、突变类型如下：
注：肿瘤突变负荷(TMB)指每百万碱基中被检测出的，体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。简单来说就是TMB代表肿瘤基因突变数量的多寡。
TMB与EGFR靶向治疗疗效负相关
研究人员分析了不同TMB的患者接受一、二代EGFR靶向药治疗的疗效，发现TMB与靶向治疗的疗效负相关。高TMB患者相比中等或低TMB患者的靶向治疗时间和总生存期都显著缩短。
由上图可知，高TMB患者的至靶向治疗中止时间为10个月，中位总生存期为29个月；
中等或低TMB患者的至靶向治疗中止时间为17个月，中位总生存期为40个月。
研究人员进一步分析发现，不管患者吸烟状态、突变类型均系高TMB患者靶向治疗疗效较差，高TMB患者靶向治疗时间更短，总生存期也更短。
由上图可见不管TP53是否突变，是否吸烟、L858R、ex19del突变，图中的数据点均位于中轴线的左侧，即中等或低TMB患者疗效更佳。
哪些患者TMB较高？
研究人员发现L858R突变患者相比ex19del突变患者中位TMB显著更高，吸烟患者TMB也比非吸烟患者高，但未达统计学差异。
由上图可见，不同亚组患者的TMB，L858R突变患者的中位TMB显著更高。
研究人员也发现靶向治疗前EGFR/TP53双突变的患者群体中有更多的高TMB患者。
由上图可见右边代表高TMB患者的柱子中代表TP53突变的蓝色比例更高。
有30例患者在靶向治疗耐药后进行二代测序（NGS）检查TMB，结果发现这些患者中位TMB升高了，由治疗前中位TMB 3.42 mut/Mb升高到耐药后的6.56 mut/Mb。
(图示：EGFR靶向治疗前和耐药后TMB对比：左边是治疗前，右边是耐药后)
每一个小黑点代表一例患者，左右两边的黑点以黑线相连，这代表同一例患者TMB治疗前，耐药后TMB的变化，可见大部分患者在靶向治疗耐药后TMB都显著升高了。
T790M是否影响TMB呢？研究人员发现治疗前T790M野生型患者中位TMB较高，但未达统计差异。
TMB检测很重要
上述研究发现TMB与EGFR靶向治疗疗效负相关，而我们已经知道TMB与免疫治疗疗效正相关，这一负一正的关系正好说明了为什么EGFR突变患者免疫治疗疗效那么差，然而上述研究也发现EGFR突变患者中也存在高TMB患者，比如L858R突变，以及EGFR/TP53双突变患者的TMB就比较高。
先前一些研究结果显示L858R、EGFR/TP53双突变患者EGFR靶向治疗疗效相对较差，根据上述研究这可能与这两类患者TMB较高有关。
研究也发现EGFR靶向治疗耐药后TMB会升高，这提示对于多线靶向治疗耐药后，TMB较高的EGFR突变患者有可能从免疫治疗获益，当然这仍然需要前瞻性临床研究来验证。
总之TMB作为生物标记物现在越发重要，它既预测免疫治疗的疗效也预测靶向治疗的疗效。
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参考资料：
1、Michael Offin et al. Tumor mutation burden and efficacy of targeted therapy in patients with EGFR mutant lung cancers.
https://meetinglibrary.asco.org/record/160802/abstract
2、Feng-Che Kuan et al. Overall survival benefits of first-line EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutated non-small-cell lung cancers: a systematic review and meta-analysis. British Journal of Cancer volume 113, pages 1519–1528 (17 November 2015).
https://www.nature.com/articles/bjc2015356
3、Paola Ulivi, et al. Role of TP53 mutations in predicting response to TKI treatment in EGFR-mutated NSCLC patients.。
http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.9052