肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-18外显子
从目前的临床实践应用来看，肺癌中的主要基因变异包括：EGFR、ALK、HER2、BRAF、MET、ROS1、RET、KRAS（点击阅读）、NTRK等。今天我们分享EGFR靶点类型解析-18外显子。
肺癌丨精准医疗，针对EGFR敏感突变的靶向治疗，我们分享了EGFR敏感突变一代二代三代TKI治疗的临床研究，耐药机制，联合治疗以及辅助治疗。接下来我们将陆续回顾EGFR18外显子，19外显子，20外显子，21外显子，EGFR“遗珠”（EGFR KDD，EGFR融合），EGFR胞外域（EGFR ECD），复合突变等研究现状。
18外显子基因突变约占EGFR基因突变总数的3%-5%，包括点突变、缺失/插入突变等类型。18外显子最常见的点突变是G719X、E709X，共占18外显子突变总数的84%；最常见的缺失突变是E709_T710delinsX，约占18外显子突变总数的2.4%。
doi: 10.21037/tlcr.2016.06.04
亚洲NSCLC 患者中，G719X突变约占EGFR突变总数的2%-3%，是18 外显子最常见的突变类型。G719X 包含G719A、G719C、G719D、G719S、G719V、G719E六种独立的突变类型，其中G719A、G719C、G719S较常见，分别指18 外显子719位氨基酸上的甘氨酸—丙氨酸/半胱氨酸/丝氨酸替换。研究表明，G719X突变对一代TKIs相对敏感，但其敏感性低于经典的19del/L858R突变。吉非替尼/厄洛替尼一线治疗G719X突变的NSCLC患者ORR为33.3%-53.3%；中位PFS为2.2-8.1个月，中位OS为16.4-19.81个月。一项对20余个临床研究进行归纳分析，将G719X突变定义为一代TKIs的中度敏感性突变。
尽管一代TKIs一线治疗G719X突变的晚期NSCLC 患者疗效有限，但近年来多项研究表明，二代TKIs治疗G719X突变的NSCLC患者较常见NSCLC患者疗效更为显著。
A. 2010年，Sequist等进行的二代TKIs、不可逆性泛-ErbB家族受体抑制剂来那替尼治疗NSCLC的Ⅱ期临床研究率先表明，4例G719X突变的晚期NSCLC患者接受来那替尼一线治疗RR达75%，DCR达100%，但是该研究的样本数量太少。
B. 随后Yang等的研究再次表明这一观点，18位G719X突变的ⅢB-Ⅳ期肺腺癌患者经阿法替尼治疗后ORR 达77.8%，中位PFS、OS分别达13.8、26.9个月；这一结论也在临床前研究中得到了证实。
C. Kobayashi等的研究表明，与一、三代TKIs 相比，二代阿法替尼或来那替尼在抑制G719X突变的模型细胞的激酶活性、降低细胞存活率等方面敏感性更高。
以上研究提示我们，对于G719X突变的患者，临床上使用二代TKIs作为首选靶向药物预后或许更好。
E709X是发生于18外显子的少见敏感突变之一，约占EGFR突变总数的1.5%， 包括E709K、E709A、E709G、E709V、E709H、E709D、E709Q七种独立的突变类型，其中E709K/A/G最常见，由于E709X单突变的发生率低，多与其他类型的EGFR 突变联合出现，故关于TKIs 对E709X 突变疗效的系统研究较少见。
近年来发表的临床研究或个案报道中，E709X突变的患者对一代TKIs 的疗效反应不一，或病情得到控制或出现疾病进展。
A. Wu等的研究是目前关于一代TKIs对E709X突变的NSCLC患者疗效及敏感度样本量最大的研究， 其结果证实同G719X相似，E709X也是一代TKIs的中度敏感性突变：18例E709X突变的ⅢB/Ⅳ期腺癌患者接受吉非替尼/厄洛替尼一线治疗，结果表明E709X这一少见突变类型对一代TKIs 的反应比经典的EGFR突变稍差，但比野生EGFR突变类型对TKIs的反应好（RR：野生型16.5% vs E709X 50.0% vs 经典突变74.1%，中位PFS：野生型2.0个月vs E709X 6.2 个月vs 经典突变9.1个月；自用药初始的OS：野生型11.8 个月vs E709X 29.3 个月vs 经典突变19.1个月）。
B. Kuiper等的回顾性病例对照研究亦证实了这一点。
但这两项研究的样本量仍相对较少。另外，二代TKIs治疗E709X突变的NSCLC患者是否比一代TKIs更具生存优势仍待更大样本的临床研究进一步证实。
E709_T710delinsX是发生在第709位外显子上的缺失/插入突变，约占EGFR突变总数的0.16%。包括E709_T710delinsA/G/D 3种类型，其中E709_T710delinsD突变最多见，约占70%。
01
一代TKIs
目前尚缺乏关于E709_T710delinsX对一代TKIs 敏感程度的系统性研究。Wu等的研究中报道了5例E709_T710delinsD突变的患者，均对吉非替尼反应较差，获SD 2例，PD 3 例，中位PFS为2.3个月。另外一项研究中，2例E709_T710delinsD插入突变的NSCLC患者， 吉非替尼/厄洛替尼一线治疗后，最终疗效评价PD 1例，SD 1例。以上研究结果提示我们，E709_T710delinsD可能对一代TKIs耐药。
02
二代TKIs
Kobayashi等的基础研究对比了一、二、三代TKIs 对E709K/E709_T710delinsD型Ba/F3细胞系的抑制效果，结果表明，一、三代TKIs 作用于E709K/E709_T710delinsD型Ba/F3 细胞系的IC50（50%的抑制浓度）是Del19Ba/F3 细胞系的11-50倍，但阿法替尼作用于E709K/E709_T710delinsDBa/F3型细胞系的IC50仅是Del19Ba/F3细胞系的3-7倍，提示二代TKIs较一代TKIs 对E709K/E709_T710delinsD Ba/F3细胞的抑制作用更强。但在临床应用方面，二代TKIs 对E709_T710delinsX突变的NSCLC 患者临床疗效是否更好仍缺乏临床证据
回顾既往研究，18外显子上其他少见敏感型基因突变类型有：V689M、L692P、L692F、N700D、S720F、S720P、S720I等；不敏感型点突变有：P691S、A702S、L703F、E711K、G724S、V726M、Y727H等，不确定型点突变有：L707F、L707W等。
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