肺癌丨精准医疗，MET靶向治疗新突破
临床试验招募丨MET基因扩增临床研究项目
临床试验招募丨MET基因融合临床研究项目
临床试验招募丨MET酪氨酸激酶域复制（MET KDD）临床研究项目
2019年4月我们团队在ELCC上报道中国人群非小细胞肺癌中MET 14跳跃突变的流行病学数据，在2926例非小细胞肺癌标本中发现了31名（1.06%）MET 14跳跃突变，亚型包括X1009_spilce（10例），X963_spilce（6例），D1010H（5例），D1010N（3例），X1008_spilce（1例），X1006_spilce（1例），X1007_spilce（1例），D1010Y（1例），Y1003S（1例），D1002G（1例）和P1008A（1例）。其中部分已入组对应临床试验或克唑替尼治疗[2019ELCC 14P]。
MET（Mesenchymal epithelial transition factor）即间质上皮细胞转化因子，是一种原癌基因，位于7号染色体长臂，含有21个外显子编码c-MET蛋白是肝细胞生长因子（HGF）的酪氨酸激酶受体，c-MET受体与HGF结合后，在酪氨酸激酶结构域的Y1234和Y1235酪氨酸残基上磷酸化，诱导激酶活性。同时C末端Y1349和Y1356磷酸化建立多功能对接位点招募有SRC同源区2（SH2）结构域的信号分子，然后激活这些信号分子导致下游信号激活传导。最终结果是促进细胞转化，细胞侵袭，细胞增殖，细胞周期进展等。MET-TKI结合催化结构域磷酸化位点，抑制Y1230/Y1234/Y1235磷酸化，从而抑制Y1349/Y1356附着点磷酸化，抑制下游信号分子招募。
DOI: 10.13345/j.cjb.170265Ou等报道了1例初治时MET 14外显子D1010H突变（丰度44%）伴有低丰度MET 14外显子Y1230C（0.3%）的NSCLC患者，克唑替尼治疗13个月疾病进展，此时再次检测发现D1010H突变丰度仅为11%，而Y1230突变丰度达3%。而另1例MET 14外显子D1010H突变的肺鳞癌伴有多发骨转移和肝转移患者，接受克唑替尼治疗后，疾病部分缓解达8个月。后续出现新的肝转移灶，取肝脏新生结节活检经检测为MET基因二次突变（D1228突变）。Jin等报道了一例MET 外显子14 c.3082-3082+15del16突变同时伴有MET外显子5的C526F突变晚期肺腺癌老年患者在接受过克唑替尼（7个月）和卡博替尼（1个月）治疗后，再次NGS提示MET外显子19的D1246N突变和MET外显子14的c.3081-3082+14缺失突变。从这些案例可以看出对于克唑替尼治疗后，耐药机制以突变丰度的下降和MET突变位点的改变为主。
2019ASCOAbstr9006研究选择接受MET -TKI治疗的IV期MET外显子14突变的肺癌患者。在可行的情况下，收集肿瘤和/或血浆样品，优先配对TKI前后标本的收集。对肿瘤样品进行靶向质谱分析（Nantomics）和DNA-（包括MSK-IMPACT）/基于RNA（MSK-Fusion）的新一代测序（NGS）。血浆cfDNA进行NGS检测，评估患者靶向治疗的ORR和无进展生存期（PFS）（RECIST v1.1），该研究共纳入74名患者，均接受了MET-TKI治疗（接受过1种TKI n=55；≥2种TKIsn=19）。91%的患者接受克唑替尼作为一线TKI。肿瘤组织中在TKI治疗前的MET水平（范围0-2120 amol/μg）与结果相关：在可检测MET组中ORR 63%（n=7/11），中位PFS 6.9个月；检测不到MET组中的 ORR为 0%（n=0/5），中位PFS 4.6个月（PFS的HR为0.3）。TKI治疗前RAS途径激活与反应相关：在KRAS / NF1/RASA1突变中ORR 为0%（n=0/6），而其他的ORR为29%（n=25/87）。使用TKI前KRAS表达水平观察到相似的结果（n=16，均具有可检测的KRAS水平）：KRAS≥700amol/μg中的ORR 是0%（n=0/2）和<700 amol /μg 的ORR 是50%（n=7/14）。在29名观察到获得性耐药患者中（Jackman标准），其中9名患者使用成对的治疗前/治疗后样本。在2/9患者（22%）中发现了靶向获得性耐药机制：MET D1228N（n=1），HGF扩增（n=1）。潜在的脱靶获得性耐药机制在5/9（44%）中发现：KRAS G13V（n=1），RASA1 S742 *（n=1），MDM2扩增（n=2），EGFR扩增（n=1）。研究对多个耐药性突变进行了药物敏感性测试，得出了一下图表（绿色为比较敏感，黄色为中等敏感，红色为不敏感）。不同药物对不同位点的敏感性大有不同，也就意味着临床用药还是要依赖基因层面的指导，才能更针对性的精准治疗。治疗讲究个体化，而不是盲目的按标准序贯给药。有趣的是，1型TKI耐药后出现的Y1230C/D/S/H/N或D1228E/G/H/N位点突变，占比高达64%，可用2型TKI治疗；反之，2型TKI耐药性突变L1195F/V及F1200I/L，其中F1200占比高达72%，也可用1b型TKI治疗（注意克唑替尼是Ia型，这个时候是不能用的）。对于其他继发突变（包括G1163E/R），Capmatinib及Merestinib的敏感性比克唑/卡博替尼更好，提示这两种药具有潜在保底治疗能力，日后或可成为后线挽救耐药的方案，G1090和V1092在除去Tepotinib之外的所有的I型MET靶向药物中被发现。
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