抗癫痫药物拉考沙胺(Lacosamide)的合成工艺

Lacosamide（拉考沙胺）,商品名：Vimpat，化学名:(R)-2-乙酰胺-N-苄基-3-甲氧基丙胺,由UCB公司研制，用于辅助治疗癫痫患者的部分发作型癫痫。拉考沙胺的合成方法报道较多，主要包括以下几种：

方法一：

以D-丝氨酸为起始物料，优点是从起始物料直接引入手性中心。不足是尽管不需要对氨基进行保护，但自身的酯基可能会与未保护的氨基发生反应，导致前两步的总收率较低(27%)；其次路线中使用了大量的氧化银，价格较高且不适用于产业化；最主要的问题是反应过程中的消旋化，需要多次精制来提高产物的光学纯度，导致路线总收率较低（约6.9%）。

方法二：

首先在氨基上引入乙酰基，随后进行酰胺化，以及甲基化。这一方法的优点是没有消旋化的情况出现，但前两步的总收率仅为37%，可能的原因是第一步反应中羟基发生了乙酰化，或第二步反应中羟基与氯甲酸异丁酯反应。另一个不足是工艺中需要柱层析纯化步骤，以及仍然需要使用大量的氧化银。

方法三：

以D-Boc-丝氨酸为起始原料，首先进行甲基化，随后酰胺化，再乙酰化。这一方法的优点是使用了四丁基溴化铵作为相转移催化剂，氢氧化钠/硫酸二甲酯完成羟甲基化步骤，避免了氧化银的使用，降低了反应的消旋化。另一个优点是BOC-的位阻效应抑制了NH-的甲基化副反应的发生。此外在温和的反应条件和简单的后处理步骤，工艺取得了较高的收率（69.8%）。这一方法的不足之处在于，中间体8的光学异构体含量4-8%；中间过程没有纯化步骤，给成品的质量控制带来了较大难度。

方法三解决了前面方法一，二工艺收率较低，中间体（8）消旋化严重的问题，但工艺不稳定，仍有部分消旋化的问题出现，进一步的工艺优化考察发现，搅拌不均匀可能导致反应体系局部碱浓度过高，是消旋化的主要原因；此外反应温度过低（<10°C）,体系出现固化，增加了搅拌难度，反应温度过高（>10°C）会导致化学纯度和光学纯度下降，反应温度控制在-5~5°C是最理想的参数。

在中间体（9）合成过程中，N-甲基吗啉加入过快，酸碱中和放热，会导致副产物15的形成（最高达8.3%），其与苄胺进一步反应形成少量的杂质16(约0.3%)。延长N-甲基吗啉的滴加时间，特别是降低前三分之一物料的加入速度，可有效扼制杂质15和16的形成。中间体（10）的合成使用85%的磷酸脱除Boc保护基，同时形成磷酸盐，得到光学纯度和化学纯度较高的产物，降低了终产品纯化难度。