抗血小板、抗凝血和抗血栓药物的关系与区别
抗血小板和抗凝血药物是用于预防和治疗血栓栓塞性疾病的常用药物。血栓栓塞性疾病是人类的常见病和多发病，严重危害人类健康，其发病率高居各种疾病之首，且近年来还有渐增之势，是当代医学研究的重点和热点领域。
常见血栓栓塞性疾病的分类有：
1.血栓形成性疾病和血栓栓塞性疾病；
2.动脉血栓性疾病和静脉血栓性疾病；
3.脑血管血栓性疾病、心血管血栓性疾病、外周血管血栓性疾病等。
血栓形成的原因有：
1.心血管内膜损伤；
2.血流减慢；
3.血液凝固性升高都可导致血栓形成。
临床常用的抗血栓药物主要分为：
1.抗血小板聚集药物；
2.抗凝血药物；
3.溶栓药物三大类。
一、抗血小板药物
血小板活化和聚集在血栓的形成中发挥着重要作用，因此抗血小板治疗仍是临床上预防和治疗血栓性疾病的重要手段。血小板栓子的形成需要经过3个不同阶段，即血小板黏附、血小板活化扩增和血小板聚集。抗血小板药物指能够抑制血小板聚集和粘附，减少凝血酶形成和释放进而减少血栓形成。
（一）环氧酶（COX）抑制剂：代表药为阿司匹林
环氧酶（COX）是花生四烯酸生成前列腺素的关键酶，由Vaned在1971年首先发现，并在1991年证实有同工酶COX-2存在，大量证据表明COX-1在大多数组织呈结构性表达，而COX-2在炎症过程中诱导性表达，两种酶之间在生化结构上除少量差异外，大部分均很相似。
最近研究显示COX-2在肾、脑也呈结构性表达，并在其发育成熟重要功能中发挥作用，基于COX-2在阿尔兹海默病和结肠癌中表达，故选择性COX-2抑制剂在这些疾病中可用于临床治疗和预防。
目前，阿司匹林已经成为心、脑血管事件一、二级预防的“基石”。2010版《中国国家处方集》和2011年中国心血管病一级预防指南建议多数无禁忌证的不进行溶栓患者应在脑卒中后尽早（最好48h内）开始使用阿司匹林。溶栓患者应在溶栓24h后使用阿司匹林，或阿司匹林与双嘧达莫缓释剂的复合制剂。推荐剂量阿司匹林150～300mg/d，4周后改为预防剂量75～150mg/d。
《中国脑血管疾病的一级预防指南（2015版）》对阿司匹林用于脑卒中的一级预防给出如下推荐意见：
（1）不推荐阿司匹林用于脑血管病低危人群的脑卒中一级预防（A级证据）。
（2）对于无其他明确的脑血管病危险因素证据的糖尿病或糖尿病伴无症状周围动脉性疾病（定义为踝肱指数≤0.99）的患者，不推荐阿司匹林用于脑卒中一级预防（B级证据）。
（二）二磷酸腺苷P2Y12受体阻断剂：代表药物氯吡格雷
二磷酸腺苷（ADP）是第一个被发现可以促进血小板聚集的分子，存在于血小板细胞内的高密度颗粒内，当血小板发生凝聚反应时被释放，ADP通过血小板膜上的ADP受体对血小板的形状以及生物学行为产生影响，进一步加速血小板的凝聚过程。
目前发现血小板膜上的ADP受体存在3种亚型，即P2Y1、P2Y12和P2X1。P2X1属钙离子通道受体，研究表明P2X1受体对血小板聚集作用很小。P2Y1存在于血小板和血管内皮细胞，而P2Y12仅存在于血小板膜上。
P2Y12受体与Gi蛋白偶联，通过抑制血小板腺苷酸环化酶的活化，降低环磷酸腺苷（cAMP）的水平，诱发血小板聚集。
1.不可逆P2Y12受体拮抗剂：噻氯匹定、氯吡格雷
噻氯匹定（力抗栓）是1972年被发现，1978年在其作用机制尚未完全明确的情况下上市。噻氯匹定和氯吡格雷是最先临床上应用的抗血栓的P2Y12受体阻滞剂。但其作为ADP受体阻滞剂是被公认的，同时噻氯匹定有助于阐明ADP在血栓形成中的作用。
噻氯匹定用于二级血栓性疾病的预防，可以降低近期血栓栓塞性疾病病人的脑卒中、心肌梗死、以及其他血管性疾病30%的复发率。
作为第一代的噻氯匹定因其明显的骨髓抑制反应（中性粒细胞减少症，致死性血栓性血小板减少性紫癜），目前已被骨髓抑制反应较轻的第二代药物氯吡格雷所取代。
氯吡格雷是噻氯匹定的类似物，1986年被开发，1997年上市。两药在体外都无活性，需通过肝脏转化成其活性产物。
氯吡格雷的抗血栓作用较噻氯匹定和阿司匹林强很多倍，在对氯吡格雷与阿司匹林预防缺血事件的比较研究（CAPRIE研究）中，氯吡格雷对缺血性脑卒中、心肌梗死或血管性死亡疗效高于阿司匹林，其安全性至少相当于中等剂量的阿司匹林。
作为缺血性脑血管疾病的二级预防药物，氯吡格雷的临床常规剂量为75mg/d。
普拉格雷（Prasugrel）是日本DaiichiSankyoCo.公司开发的，日本Ube公司生产。现在在美国市场与EliLilly公司合作的一种口服抗血小板药物，该药物于2009年2月23日获欧盟批准使用，同年7月10日经FDA批准在美国上市（商品名Effient）。
普拉格雷是第3代噻吩并吡啶类药物，经过肝脏的细胞色素P450代谢后不可逆地抑制ADP受体从而发挥抗血小板作用。相比第2代氯吡格雷，普拉格雷的代谢效率更高，能提供更快速、有效的抗血小板作用。
2.可逆P2Y12受体拮抗剂：
替格雷洛（Ticagrelor，替卡格雷）属于环戊三唑并嘧啶类化合物，亦是碳环腺苷类似物，是2011年上市的第3代新型ADP受体抑制剂。其无需细胞色素P450代谢，能选择性、可逆性抑制ADP诱导的下游信号传递，从而起抗血小板的作用。
替卡格雷起效快，同时抗血小板效果适度可逆，相比较氯吡格雷更适合有预行手术的患者。
（三）磷酸二酯酶抑制剂(PDEs)：代表药物双嘧达莫
磷酸二酯酶抑制剂(PDEs)是一种抑制磷酸二酯酶活性的药物。通过抑制cAMP裂解为磷酸二酯酶F-Ⅲ，而增高细胞内cAMP浓度，增加Ca2+内流。cAMP作为细胞内信号传导重要的第二信使，在血小板聚集中也发挥着重要作用。降低细胞内cAMP水平，促进血小板聚集。cAMP升高，可以有效的抑制血小板聚集。
双嘧达莫可通过激活血小板环磷腺苷（如腺苷、前列腺素），或抑制磷酸二酯酶对cAMP的降解作用，使血小板内cAMP浓度增高而产生抗血小板作用抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集，高浓度可抑制血小板的释放反应，具有对抗血栓形成的作用，对出血时间无影响。对非心源性脑卒中和一过性脑缺血患者，建议使用抗血小板药。
西洛他唑可抑制血小板及平滑肌上磷酸二酯酶活性，使血管平滑肌内cAMP浓度上升，扩张血管，对抗血小板凝集，但作用可逆。西洛他唑对外周血管病、脑血管病、经皮冠脉介入者均可减少血管事件特别是脑血管事件，不增加出血事件。
对非心源性脑卒中患者，西洛他唑在缺血性脑卒中的二级预防上比阿司匹林更为有效，更少发生出血事件，但西洛他唑导致的头痛、头晕、腹泻、心悸、心动过速的发生率比后者高。
（四）整合素受体阻断剂：代表药物替罗非班
血小板整合素受体阻断剂（血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂）与血小板膜表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的结合，从而阻止纤维蛋白原与其结合，阻碍血小板相互结合并聚集成团，阻断血小板聚集最后共同通路，抑制多种途径所诱导的血小板聚集。
替罗非班（Tirofiban）为一种高选择性非肽类血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂，可减少血栓负荷和继发的远端微循环栓塞。本品可与纤维蛋白原和血小板膜表面Ⅱb/Ⅲa受体高度而特异性结合，从而阻断血小板聚集，控制血栓形成，作用快速、有效且可逆，发挥抗凝血作用。
（五）血栓烷合成酶抑制剂：代表药物奥扎格雷
奥扎格雷（Ozagrel）可选择性抑制血栓素合成酶，抑制血栓素A2（TXA2）的产生和促进前列环素（PCI2）的产生，改善两者之间的平衡，抑制血小板的聚集和减轻血管痉挛，改善大脑局部缺血时的微循环和能量代谢障碍。
二、抗凝血药物
抗凝血药物是通过干扰凝血过程中某一或某些凝血因子，延缓血液凝固时间或防止血栓的形成和扩大的药物。
血液的凝固过程
参与凝血的凝血因子
任何一种或几种凝血因子缺乏，均可导致凝血过程障碍。
（一）肝素和低分子肝素
因肝素首先从肝脏发现而得名，它也存在于肺、血管壁、肠粘膜等组织中，是动物体内一种天然抗凝血物质。天然存在于肥大细胞，现在主要从牛肺或猪小肠黏膜提取。基因重组人肝素还在研究阶段。
肝素是一种由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸脂，平均分子量为15KD，呈强酸性。
低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低的肝素的总称。常见的低分子肝素有：依诺肝素钠，那屈肝素钙，达肝素钠等。
肝素通常不影响出血时间。大剂量给予时，凝血时间延长。
肝素在体内、外均可延缓和阻止血液凝固，对凝血的各个环节均有作用，包括抑制凝血酶原转变为凝血酶；抑制凝血酶活性，阻碍纤维蛋白原转变为纤维蛋白；防止血小板凝集和破坏。
肝素的药理作用包括：
1、抗凝血：
（1）增强抗凝血酶Ⅲ与凝血酶的亲和力，加速凝血酶的失活；
（2）抑制血小板的粘附聚集；
（3）增强蛋白C的活性，刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质。
2、抑制血小板，增加血管壁的通透性，并可调控血管新生。
3、具有调血脂的作用。
4、可作用于补体系统的多个环节，以抑制系统过度激活。与此相关，肝素还具有抗炎、抗过敏的作用。
（二）华法令（香豆素类）
由于其化学结构与促凝血药物维生素K（本品促进肝脏生成凝血酶原Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和X的生成）结构相似，可竞争性拮抗维生素K的作用，从而抑制血液凝固。
华法令用于预防及治疗深静脉血栓及肺栓塞，预防心肌梗死后血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓塞），预防心房颤动、心瓣膜疾病或人工瓣膜置换术后引起的血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓塞）。
华法令与肝素相比，优点是口服有效、应用方便、价格便宜且作用持久，其缺点是起效缓慢、难以应急、作用过于持久、不易控制、在体外无抗凝血作用。
在各国指南对心房颤动的脑卒中的一级和二级预防均为IA类推荐，且应用历史已达半个世纪。
典型不良反应包括：十分常见出血，早期表现有瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻出血、鼻衄、伤口出血经久不愈，月经量过多等；肠壁血肿可致亚急性肠梗阻，硬膜下颅内血肿和穿刺部位血肿；罕见微血管病或溶血性贫血。偶见白细胞减少、粒细胞计数增高。
（三）直接凝血酶抑制剂
凝血酶的作用是使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，同时激活凝血因子Ⅱ、V、Ⅶ、X、Ⅺ、XIII和血小板蛋白酶激活受体（PAR）。
直接凝血酶抑制剂主要抑制凝血Ⅱa和Xa因子，对抗凝血酶的所有作用，包括纤维蛋白的形成。
直接凝血酶抑制剂分类：
1.二价凝血酶抑制剂，包括水蛭素（hirudin）和合成的水蛭素片断（水蛭肽）、来匹卢定（重组水蛭素）、比伐卢定、地西卢定等；
2.一价凝血酶抑制剂，为合成的小分子化合物，主要作用于催化活性部位，包括阿加曲班、美拉加群、达比加群等。
接凝血酶抑制剂相对华法林而言，更特异抑制血栓的形成。由于不像华法林对凝血瀑布反应的其他环节起作用，故能减少出血的风险。
水蛭素：1884年Haycraft首先发现医用水蛭的提取物中含有抗凝血物质，1904年Jacoby将其定名为水蛭素（Hirudin），1955年Markwardt从医用水蛭咽周腺体中成功地分离出水蛭素纯品。1986年Harvey分离出水蛭素编码纯系cDNA，从此利用基因工程技术制备重组水蛭素成为现实。它是一种目前已知的高效、特异的、最强的凝血酶抑制剂。
水蛭
水蛭素产品
在对水蛭素与肝素比较的研究中发现，与普通肝素和低分子肝素相比，水蛭素对凝血酶的抑制作用特异性强，且不依赖凝血酶Ⅲ，有较好的量－效关系，不诱导血小板减少，也未见肝酶一过性升高，且不与内皮结合，不会增加血管通透性。
水蛭素对凝血酶的抑制作用相对独立，无需其他凝血因子或血浆成分参与，与凝血酶和纤维蛋白原以14:14:1的比例结合成复合物，通过对凝血酶的选择性和特异性直接抑制作用阻断其凝血功能。
有人通过观察水蛭素注射液对脑梗死患者运动功能的影响，表明水蛭素可明显改善脑梗死患者的神经功能缺损评分，促进运动功能恢复。
阿加曲班是一种凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合。阿加曲班的抗血栓作用不需要辅助因子抗凝血酶Ⅲ。阿加曲班通过抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括血纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化，及血小板聚集发挥其抗凝血作用。阿加曲班对凝血酶具有高度选择性。
用于发病48小时内的缺血性脑梗死急性期病人的神经症状（运动麻痹）、日常活动（步行、起立、坐位保持、饮食）的改善。
三、抗血栓（溶栓）药物
由于缺血缺氧造成的动脉血管管壁内膜的的损伤，血液中致凝物质的形成、血液动力学的异常等均可造成血液的凝固性增高，加重缺血性脑病。通过使用抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷等）和/或抗凝血药物（肝素、华法令等），可以及时阻止血小板聚集和血液凝固过程，但凝血块一经形成，上述药物的作用随即消失。此时，应该尽早通过使用溶解血栓药物，溶解形成的血栓，畅通血流保护那些尚未坏死的缺血区的脑组织。
1.第一代溶栓药：
链激酶（SK）：从C族β-溶血性链球菌培养液中制得的一种不具有酶活性的蛋白质。
尿激酶（UK）：初期是从新鲜人尿里提取的并经过连续柱层析纯化得来的一种溶血栓药物。也可从人胚肾上皮细胞培养液中提取制备或通过重组DNA技术生产。
早期从人尿中提取尿激酶
2.第二代溶栓药：
重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）
单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活剂（scuPA）
基因工程技术生产的溶栓产品
美国心脏协会和美国卒中协会(AHA/ASA)2013年急性脑卒中早期治疗指南：
⑴建议给能在缺血性卒中发病3h内给予治疗的入选患者应用静脉rtPA治疗（0.9mg/kg，最大剂量90mg）（I类，证据水平A）。
⑵适合静脉rtPA溶栓的患者，其治疗获益有时间依赖性，治疗应尽快开始。到院-用药时间（团注给药时间）应在60分钟内（I类，证据水平A）。（新建议）
⑶建议给予适合且能在卒中后3～4.5小时之间用药的患者以静脉rtPA治疗（0.9mg/kg，最大剂量90mg）（I类，证据水平B）。这段时间内溶栓治疗的入选标准与3小时时间窗治疗相似，加上以下排除标准：患者年龄＞80岁、口服抗凝剂且无论国际标准化比值（INR）如何、基线NIHSS评分﹥25、影像显示缺血损伤累及超过1/3的大脑中动脉供血区，或既有卒中史又有糖尿病史。（对2009年静脉rtPA指南有修订）
⑷如果患者适于静脉rtPA治疗，应给予静脉rtPA，即使正在考虑动脉溶栓（Ⅰ类，证据水平A）。（与以前的指南相同）
⑸动脉内溶栓可以用于仔细选择的患者，这些患者有大脑中动脉闭塞引起的严重卒中，病程＜6h，某些方面不适于静脉rtPA治疗（I类，证据水平B）。动脉内溶栓的最佳剂量尚不确定，FDA尚未批准rtPA用于动脉溶栓。（对以前的指南有修订）
⑹如同静脉溶栓那样，动脉溶栓从症状出现到再灌注的时间越短，临床结局越好。应当尽量减少用药前的延误（I类，证据水平B）。（新建议）
总结：
⑴平时应使用抗血小板药物抑制血小板聚集，降低血液粘稠度，进行预防性用药；
⑵血液处于高凝状态时应及时使用抗凝液药物，阻止血液的凝固过程；
⑶一旦有血栓的形成，应及时使用溶血栓药物。