制药方略之三十六计-擒贼擒王
【古文出处】
“摧其坚，夺其魁，以解其体。龙战于野，其道穷也” 《三十六计》
【译文】
摧毁敌人所依靠的力量，抓获敌人的将领，就能够使敌人彻底地瓦解。这个道理就像龙出大海，战于郊野，必然陷于穷途末路一样。
代表药物：Sofosbuvir（Sovaldi）
丙型肝炎病毒(hepatitisC virus, HCV)感染是严重威胁人类健康的世界公共卫生问题之一。据2014年世界卫生组织报告，全世界HCV的感染率约为2.8%，大约有1.85亿人感染HCV，每年由HCV感染导致的死亡病例约为35万。丙肝是一种具有缓慢进展性并可能致癌的严重疾病。通常丙肝病毒感染后，只有约20%患者可以自愈，80%转为慢性。丙肝病毒隐蔽性极强，漏诊率高达90%，可在人体内潜伏10-20年。丙型肝炎病毒主要在肝细胞中复制，损害肝细胞，随着疾病的进展，肝细胞会不断产生炎症、变性、坏死，进而发展成为肝硬化、肝衰竭甚至肝癌。
从1989年首次发现丙肝病毒以来，人类就开始了探索药物治疗战胜丙肝的历程。1991年，FDA首次批准了丙型肝炎的药物治疗—干扰素α-2b。 干扰素（Interferon，IFN）是正常细胞在病毒等适宜诱生剂的作用下所产生的一种生物活性物质，其本质是糖蛋白。在病毒复制周期中的一个或多个环节，IFN均可作用于靶细胞(而非病毒)，通过阻滞病毒复制，或通过诱导一系列蛋白质干扰病毒复制，以抗病毒感染。病毒的进入细胞、转录、RNA定植、翻译、病毒成熟、装配及释放等多个环节，均可能成为IFN的作用靶点。IFN抗病毒感染是一个各类通路信号传导相互交错的过程。
于是研究者开始尝试联合治疗。1994年，Brillanti等第一次研究干扰素和另外一种核苷类广谱抗病毒药-利巴韦林（RBV）联合治疗丙肝的疗效。结果表明，联合治疗组HCV-RNA转阴率高于单用干扰素治疗组，随访9个月，联合治疗组仅1例患者复发，而单用干扰素组全部复发。干扰素和利巴韦林联合治疗可使SVR提高至约为40%。从此，丙肝的治疗进入干扰素和利巴韦林联合治疗的时代。
虽然干扰素和利巴韦林的联合治疗大大提高了病人的SVR，但是仍有相当一部分患者不能治愈或无法耐受该治疗方案。2011年以来，针对HCV生活周期中病毒蛋白靶向特异性治疗的小分子化合物迅速发展，明显提高了疗效，这些药物统一命名为抗HCV的DAAs（direct-actingantiviral agents），主要包括非结构蛋白(non-structural)NS3/4A蛋白酶抑制剂(PI)、NS5A抑制剂和NS5B核苷与非核苷聚合酶抑制剂等。
HCV基因组为单股正链RNA，全长约9600碱基。基因组两侧分别为5′和3′非编码区，中间为开放读码框(ORF)，可编码长为3300氨基酸残基的前体多聚蛋白，分为结构区和非结构区。结构区包括核心蛋白区(C)和两个包膜蛋白区(E1、E2)，分别编码核心蛋白和包膜蛋白。非结构蛋白区包括NS2、NS3、NS4和NS5区，编码功能蛋白，如蛋白酶(NS2、NS3和NS4A区)，螺旋酶(NS3)以及依赖RNA的RNA聚合酶(NS5B区)。虽然非结构蛋白不是病毒颗粒的组成部分，但在病毒复制中起到非常重要的作用，都是DAAs的治疗靶点。
Sofosbuvir是第一个被批准上市的NS5B抑制剂。FDA于2013年12月6日正式批准美国吉利德(Gilead)公司的Sovaldi(Sofosbuvir)用于慢性HCV感染患者的治疗。Sofosbuvir也是首个用于治疗某些类型HCV感染而无需同时使用干扰素的有效且安全的药物。Ⅱ期临床PROTON研究探索Sofosbuvir联合PEG-IFN、RBV治疗GT1型患者的效果，结果表明，GT1型患者接受Sofosbuvir联合PEG-IFN、RBV治疗12周, 继续PEG-IFN及RBV治疗12-36 周, SVR可达91%。
虽然Sofosbuvir联合PEG-IFN、RBV的治疗使GT1型丙肝患者SVR较单用PEG-IFN-RBV有大幅提升，但是仍然避免不了PEG-IFN不良反应。2016年，吉利德公司又推出了Sofosbuvir与Velpatasvir（另一种NS5A抑制剂）的复合制剂，商品名Epclusa，俗称吉三代，这个组合适合全部六种基因型丙肝患者，它是全球唯一一个全口服，单一片剂的丙肝新药，药效优且副作用比较小，治疗时间短。这是丙肝治疗的又一次重大突破。它基本上实现了丙肝患者的完全治愈。
从丙肝药物的发展过程可以看到，只有找到真正关键有效的靶点，才能设计出安全，高效的药物，实现战胜病魔的伟大愿景。