蛋白降解靶向嵌合体将掀起下一波重磅药物上市潮？多家药企已布局 ！
蛋白降解靶向嵌合体 （proteolysistargeting
-chimeras，PROTAC）相关的药物研发正变得火热。
就在近日，一家名为 Monte Rosa Therapeutics 的生物技术公司宣布完成 3250 万美元 A 轮融资，以开发可降解与某疾病相关蛋白的小分子药物。
当前的业界明星是 Arvinas 使用 PROTAC 治疗去势抵抗性前列腺癌的药物 ARV-110。这是全球首个进入临床试验的 PROTAC 药物。2019 年 5 月，ARV-110 获得 FDA 快速通道批准，目前处于临床 I 期研究阶段。2020 年 5 月 23 日，Arvinas 发布的临床 I 期初始数据表明：ARV-110 具有良好的口服利用度、安全性和耐受性。
2020 年 5 月 19 日，罗氏（Roche）与 Vividion Therapeutics 宣布达成一项数十亿美元的全球独家许可协议，利用后者的蛋白质组学筛选平台和专有的小分子数据库，开发新的蛋白降解疗法。此外，葛兰素史克(GSK)、默沙东（MSD）、辉瑞（Pfizer）、拜耳（Bayer）等多家全球性药企，也已就蛋白降解疗法与不同的公司达成了十几项合作。
资本市场对这一领域也青睐有加。专注于这一创新疗法的两家公司 Kymera 和 Nurix 均于 2020 年 3 月完成了超 1 亿美元的融资，Cedilla Therapeutics、Monte Rosa Therapeutics 等企业也曾获得融资。
超越传统小分子抑制剂
PROTAC 被业界认为是小分子药物研发的大杀器。
它看起来就像一个哑铃：一端是靶向目标靶蛋白的配体，另一端是结合 E3 泛素连接酶的配体，再通过一定长度的 linker 连接。这一系统通过将一种称为 “泛素” 的小蛋白添加到有缺陷或受损的蛋白上，以此标记需要降解的蛋白，然后，这些被泛素标记的蛋白会被送到细胞内的蛋白酶体处，被分解成短肽和氨基酸，供细胞合成其他蛋白质使用。
图 | PROTAC 的作用过程。（来源：Nature）
大多数传统的小分子药物或单克隆抗体需要结合酶或受体上的活性位点才能发挥作用，据估计，人类细胞中 80％的蛋白质缺少这种位点，这些 80% 的蛋白质一直被认为不可成药。但是，PROTAC“捕获”蛋白质不受这些位点的限制——2018 年，伦敦癌症研究所生产了一种小分子，这种分子可以与没有活性位点的转录因子结合。因此，业界认为，蛋白降解疗法能够靶向传统小分子抑制剂无法靶向的靶点，或者产生小分子抑制剂无法产生的效果。
将成为 PD-1 之后的下一个热门领域？
关于 PROTAC 的最早已知公开描述，要追溯到 Proteinix 公司的两名研究人员（John Kenten 和 Steven Roberts）于 1999 年递交的、基于泛素机制使用小分子化合物降解特定蛋白的专利申请，但公司内部认为这种方法使药物研发变得复杂，最终没有采用。
两年之后，Craig Crews 和 Raymond Deshaies 博士基于多肽的化合物设计了系列的双功能小分子诱导甲硫氨酰氨肽酶 2（MetAP-2）降解，并正式提出 PROTAC 概念。但由于这些基于大而笨重的肽而起连接作用的化合物很难以进入细胞，第一代 PROTACs 宣告失败。直到 2008 年，Crews 团队基于 E3 的泛素蛋白连接酶 MDM2 设计出了可用于降解雄激素受体 (AR) 的第二代 PROTACs。2013 年，Craig Crews 成立了全球首家以 PROTAC 技术进行药物研发的公司 Arvinas。
Craig Crews 不是唯一关注蛋白降解疗法的研究人员，这一疗法同样吸引了现任诺华研发负责人的 James Bradner 的注意。
2010 年，James Bradner 关注到东京医科大学教授半田宏（Hiroshi Handa）团队发表的一篇论文。上个世纪 50 年代，沙利度胺被用于治疗孕妇的恶心等症状，但人们后来证实它会导致婴儿严重的先天缺陷。半田宏团队使用沙利度胺作为诱捕细胞中蛋白质的诱饵，发现该药物能够钩住并阻断泛素连接酶的活性，这种抑制作用会影响肢体生长和发育。James Bradner 意识到，可以利用沙利度胺来设计新型的 PROTAC。2015 年，James Bradner 在《Science》上发表新一代基于沙利度胺类似物的 PROTAC 分子。
Crews 团队也基于新型 E3 泛素连接酶 VHL（Von Hippel-Lindau）和 CRBN 配体，设计出使多种蛋白的水平降低超过 90% 的新一代 PROTACs，成为 PROTAC 可成药性的有力证明。
科研的巨大突破，使得 PROTACs 领域在 2015 年迎来爆发。曾与 Craig Crews 共事、之后离开 PROTAC 领域的 Raymond Deshaies 在这一年预言道：“PROTACs 有可能成为一种主要的新型药物，或许将超过有史以来最热门的两个药物开发领域——蛋白激酶抑制剂和单克隆抗体！”
国际大药企纷纷布局 PROTACs
目前，这一领域已经出现多家创业公司。包括 Arvinas、Kymera Therapeutics、Nurix Therapeutics、C4 Therapeutics、Vividion Therapeutics 在内的创业公司已经与罗氏、渤健（Biogen）、葛兰素史克（GSK）、赛诺菲（Sanofi）、吉利德（Gilead）、拜耳（Bayer）、辉瑞（Pfizer）、默沙东（MSD）等知名药企在蛋白降解疗法方面达成合作。
1、Arvinas
成立时间：2013 年
主要产品：ARV-110（治疗去势抵抗性前列腺癌）、ARV-471（治疗乳腺癌）
融资情况：纳斯达克上市
2、Kymera Therapeutics
成立时间：2016 年
主要产品：KYM-001（治疗携带 MYD88 基因突变的 B 细胞淋巴瘤）
融资情况：2020 年 3 月 12 日完成 1.02 亿美元的 C 轮融资
3、Nurix Therapeutics
成立时间：2009 年
主要产品：以 BTK 为靶点的嵌合靶向分子（治疗 B 细胞恶性肿瘤）、口服 CBL-B 连接酶抑制剂（一种新型的免疫肿瘤药物）
融资情况：2020 年 3 月 12 日完成 1.2 亿美元的融资
4、C4 Therapeutics
成立时间：2015 年
主要产品：“Degronimid”小分子
融资情况：A 轮融资
5、Cedilla Therapeutics
成立时间：2018 年
主要产品：未披露研发管线
融资情况：2018 年完成 5620 万美元的 A 轮融资
6、Vividion Therapeutics
成立时间：2013 年
主要产品：正在开发几种对蛋白质具有高度选择性的候选药物
融资情况：2020 年 5 月 7 日完成 8200 美元的 B 轮融资
7、Monte Rosa Therapeutics
成立时间：2018 年
主要产品：一种可调节泛素连接酶活性的小分子
融资情况：2020 年 5 月 26 日完成 3250 万美元的 A 轮融资
（CB Insights 中国分析师蔡恺对此文亦有贡献）
参考：
https://www.nature.com/articles/d41586-019-00879-3
-End-