18岁花季少女月经紊乱1年 究竟是怎么回事？
18岁花季少女，因月经紊乱1年就医，病因何在？
病历摘要
患者王××，女，18岁，未婚，因月经紊乱1年于2017年5月3日到我院门诊就诊。
现病史
患者13岁月经初潮，月经周期5~7天/23~25天，量中，偶有痛经。2016年出现经期延长，10+天/15~20天，量少。未系统治疗。2016年7月因月经淋漓不尽，曾口服地屈孕酮。自2017年3月17日出现阴道少量流血，淋漓不尽，3月28日开始口服地屈孕酮10mg，每日2次，共用10天，4月4日阴道流血干净，末次月经2017年4月13日，7天血止。
既往史：其母及妹妹月经正常。
体格检查
BP 96mmHg/60mmHg，身高159cm，体重50kg，BMI 19.78kg/m2。
面部无明显痤疮，颈部及腋下未见黑棘皮症，唇部、腹部中线未见异常毛发。双乳发育Ⅳ级，乳晕周围未见异常毛发。
妇科检查
外阴发育正常，未婚未产式，肛查，子宫前位，大小质地正常，无压痛，双附件区未扪及异常包块，无压痛。
辅助检查
1.2017年5月3日经直肠彩超提示子宫未见明显异常声像。双侧卵巢多囊样改变（右侧卵巢：27mm×16mm，左侧卵巢33mm×20mm，内可见＞12个小囊暗区，直径均小于10m，呈蜂窝样改变）。
2.查性激素六项示（月经第3天）FSH 8.7IU/ml，LH 33.6IU/L，E2 85pg/ml，PRL 8.56ng/ml，T 0.85ng/ml，P 0.42ng/ml。
门诊诊断
青春期多囊卵巢综合征？
治疗过程
嘱咐患者生活规律，适当运动，减少学习和精神压力，然后定期间断孕激素口服治疗控制月经周期。
问题与思考
（一）该疾病的特点和治疗思路
此患者为青春期女性，月经周期不规则，经期延长，彩超提示双侧卵巢多囊样改变，性激素检查提示LH升高。睾酮值偏高，无高雄激素体征。故临床可疑青春期多囊卵巢综合征。
1.青春期多囊卵巢综合征的临床特点
（1）月经异常：青春期多囊卵巢综合征患者的月经模式主要表现为月经稀发、月经不规律和继发性闭经。约85%女孩在初潮第1年的月经都是无排卵的，但绝大部分在初潮后2年出现规律排卵，持续无排卵少女可能是发生青春期PCOS的高危人群。
（2）高雄激素：患有多囊卵巢综合征的青少年常有多毛症和（或）开始于初潮前或在初潮前后发生的痤疮。对于青春期少女，痤疮非常普遍，并且可能只是一过性现象，而青春期脂溢性皮炎的研究较少，因此不推荐用痤疮和脂溢性皮炎作为青春期多囊卵巢综合征高雄激素的诊断。青春期多囊卵巢综合征高雄激素诊断主要依赖多毛和血雄激素的测定。
（3）超声的多囊样改变：因青春期少女多无性生活史，而腹部B超的清晰度不高，对于卵巢的多囊表现经常无法发现，因此经直肠彩超或者有性生活史的阴道彩超对于卵巢的多囊改变诊断更有价值。但青春期的少女，卵巢尚未发育成熟，因此卵巢体积较成人多囊卵巢小。对于青少年，正常卵巢体积应≤10ml。Chen等对69例中国PCOS青春期女孩进行研究，通过阴式超声进行诊断并发现最大卵巢体积为7.82ml，远低于鹿特丹标准的10ml，这一发现将会增加新诊断标准的准确性。经直肠超声检测卵巢体积和卵泡数目对于青春期PCOS具有较好的诊断价值，以平均卵巢体积≥6.4ml、较大卵巢体积≥8.6ml或平均卵泡数目≥8个作为界定青春期PCOS的B型超声标准，可获较好的诊断敏感度和特异度的平衡。
2.如何诊断青春期多囊卵巢综合征的诊断标准尚未达成共识。
但青春期多囊卵巢综合征可出现类似于成人多囊卵巢综合征的表现。
正常女性青春期可出现类似多囊卵巢综合征的临床表现。
（1）正常女性青春期上唇区域可出现毛发生长或者全身轻度多毛，这表现属于肾上腺功能初现的生理现象，并不一定就是雄激素过多，但如果是持续存在并逐渐加重的毛发过度生长就要高度警惕潜在雄激素过多和PCOS的可能。
（2）正常女性月经初潮后1~3年大多无排卵周期，可出现月经不规则，月经稀发，但随着下丘脑-垂体-卵巢轴的发育成熟，在青春期晚期逐渐建立正常月经周期，若在月经初潮3年后仍未能建立正常月经周期，应警惕青春期多囊卵巢综合征。
（3）正常青春期女孩可存在多卵泡卵巢（MFO），其超声表现为双侧卵巢偏大，内见多个小卵泡，直径约5mm，有时易与PCO混淆，但两者的区别在于：前者总体积较小，卵泡数量相对较少，皮质小，卵泡稍大，无包膜增厚，表面回声无增强，卵巢基质回声正常，且随着日后排卵的发生，小卵泡数逐渐减少；而青春期PCOS患者超声下可见卵巢多卵泡，间质回声增强及体积增大（＞10ml）。
（4）正常女性在青春期时可有生理性的胰岛素抵抗，但并无糖耐量受损，而青春期PCOS患者普遍存在更为严重的，不能完全用生理性现象来解释的胰岛素抵抗，尤其是在肥胖型PCOS患者中更严重、更常见。由于青春期的很多表现与多囊卵巢综合征相似，因而对于青春期多囊卵巢综合征的诊断要慎重。
有研究者提出青春期多囊卵巢综合征需满足以下5条中的4条：①月经初潮后月经稀发或闭经；②高雄激素的临床表现，持续痤疮或严重的多毛；③高雄激素血症：血清睾酮水平升高或LH/FSH比值升高；④胰岛素抵抗/高胰岛素血症：黑棘皮症，腹部肥胖或糖耐量受损；⑤B超提示多囊卵巢：卵巢增大，卵巢周围小卵泡增多或间质回声增强。
根据该研究者的诊断要点，此患者尚未能诊断为青春期多囊卵巢综合征。
而2010年欧洲人类生殖及胚胎学会和美国生殖医学学会（ESHRE/ASRM）在阿姆斯特丹第3届PCOS共识研讨会上提出，诊断青春期PCOS需同时满足鹿特丹标准的3条，包括高雄激素血症（强调生化高雄激素血症而不仅是雄激素过多的临床表现）、持续2年以上月经稀发或16岁后出现的闭经、腹部超声表明至少一侧卵巢体积大于10cm3。同时应排除其他导致雄激素水平升高的病因（包括先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤等）、其他引起排卵障碍的疾病（如高催乳素血症、卵巢早衰或下丘脑－垂体闭经，以及甲状腺功能异常）。但由于青春期PCOS的病理变化与青春期正常生理变化相似，上述标准仍不能完全解决临床上青春期PCOS的诊断难题。目前青春期多囊卵巢综合征的诊断众说纷纭，尚未达成统一的共识。目前在我国专家2016年制定的《青春期多囊卵巢综合征诊治共识》中，建议按照2010年欧洲人类生殖及胚胎学会和美国生殖医学学会（ESHRE/ASRM）提出的诊断标准诊断青春期多囊卵巢综合征。
（二）青春期的月经异常是否都需要干预？
大部分青春期多囊卵巢综合征患者，都是以月经异常为主诉到医院就诊。由于青春期发育过程中出现的一过性生理征象与PCOS的临床表现有许多相似之处，有时难以区分，因而青春期多囊卵巢综合征的诊断较为困难。一方面，青春期因下丘脑-垂体-卵巢轴尚未建立正常的功能，若过早的诊断青春期多囊卵巢综合征，可能会增加青春期女性的心理负担，造成过度诊断或者过度治疗。另一方面，PCOS虽然起病于青春期，但其代谢和内分泌紊乱导致的不良结果却可以延续至育龄期，甚至影响妇女终身，因而早期的诊断和干预很重要。
针对青春期PCOS的起病特点，对于初潮2~3年后月经不规则的青少年，如果同时具有以下高危因素，建议进行PCOS的相关筛查：①家族史：PCOS、糖尿病、高血压、肥胖、秃顶；②胎儿时生长受限、出生后快速生长或过高出生体重；③青春期前肥胖；④月经初潮提早肾上腺皮质功能早现或阴毛提早出现；⑤肾上腺皮质功能早现或阴毛提早出现；⑥超重或肥胖，尤其是腹型肥胖；⑦持续无排卵；⑧代谢综合征；⑨高雄激素血症；⑩不同疾病情况下的高胰岛素血症、患1型糖尿病者。对于月经异常，伴肥胖、痤疮、多毛、胰岛素抵抗等疑似PCOS临床特征的青少年，即使尚未达到多囊卵巢综合征的诊断标准，也应依据出现的临床症状和体征进行个体化干预和治疗。
（三）青春期PCOS的治疗
青春期多囊卵巢综合征对比成人多囊卵巢综合征的治疗方式，青春期PCOS因其生理特性，主要是对生活方式的调整、对症治疗，一般不采用促排卵的治疗方案。其中生活方式干预，包括调整饮食、加强运动、减轻体重应作为青春期PCOS首选干预策略。
1.肥胖和胰岛素抵抗
对于超重（BMI 23~24.9 kg/m2）和肥胖（BMI≥25kg/m2）的患者，调整生活方式为一线治疗方法。许多青春期PCOS的患者表现为肥胖，而体重增加导致胰岛素抵抗加重。非肥胖的PCOS妇女（占20%~50%）多有腰围/臀围比增加，较正常组亦有明显的胰岛素抵抗倾向。采用运动、饮食控制等方式适当减重，对于青春期多囊卵巢综合征既不影响其身体发育，又可促进月经恢复。临床上还可以使用药物降低体重，应用胰岛素增敏药物，可减少面部及身体的毛发生长，改善痤疮，调节月经等。常用的有二甲双胍，用法为500mg，每日3次，连续口服2~3个月。此类药物主要副作用为胃肠道反应，恶心、腹泻、腹痛等。
2.月经紊乱、月经稀发的治疗
（1）孕激素的治疗
因青春期多囊卵巢综合征的患者无排卵或稀发排卵，子宫内膜长期受到雌激素影响，内膜呈单纯性增生改变，缺乏内源性的孕激素对子宫内膜的转化，因此外源性的补充孕激素，使子宫内膜能够周期性撤退出血，既可以保护子宫内膜，同时也可以治疗不规则的阴道流血。孕激素的治疗方案对下丘脑-垂体-卵巢轴功能的影响小，不抑制内分泌轴的功能，对生殖功能正在发育的青春期女孩影响小。具体药物有：推荐使用口服的孕激素：地屈孕酮（10~20mg/d，10~14d/月）、微粒化黄体酮（100~200mg/d，10~14d/月）、醋酸甲羟孕酮（10mg/d，10~14d/月），另外，肌注黄体酮（20mg/d，3~5d/月）也同样可以取得相同的效果。其中地屈孕酮不产热，无镇静作用且不抑制促性腺激素的释放及排卵。它有弱的抗盐皮质激素的活性，可忽略的促雄激素症状的活性及糖皮质激素活性，无抗雄激素的活性。而口服微粒化黄体酮有镇静的作用，可出现昏睡、头晕的症状。醋酸甲羟孕酮具有弱雄激素特性，对于原本有高雄激素血症的患者来说，可加重高雄激素表现。因此相比较而言，地屈孕酮的不良反应相对来说更小，也更容易被病人接受。
（2）短效口服避孕药
适用于痤疮、多毛等高雄激素体征或高雄激素血症以及月经量过多或经期延长的患者。口服短效避孕药可抑制促黄体生成素，雄激素（包括游离睾酮）分泌减少。口服避孕药的雌激素成分增加雌激素结合球蛋白水平，结合更多的循环睾酮，降低血清游离睾酮水平。可在身高已基本定型之后使用，选用具有抗雄激素作用的短效避孕药，如炔雌醇环丙孕酮，从月经第3~5天开始口服，每日1片，连续口服21天后停药1周，继续口服下一周期，可连续使用3~6个月，必要时可重复应用，其常见的副作用为头痛、体重增加、情绪改变、胃肠道反应和乳腺疼痛。
（3）雌/孕激素序贯治疗
适用于雌激素水平偏低的患者。少数PCOS患者雄激素水平较高、胰岛素抵抗严重，使子宫内膜对单一孕激素无撤药出血反应。该类患者常需要采取雌/孕激素序贯治疗。可口服雌二醇1~2mg/d，21~28d/月，后10~14天加用孕激素。
（四）痤疮、多毛、女性型脱发、皮脂溢出、男性化表现以及高雄激素血症的治疗
1.痤疮除了可用皮肤科的治疗方法以外，还可用口服避孕药治疗，降低体内雄激素水平，改善雄激素体征。其原理为：①口服短效避孕药通过负反馈调节，抑制内源性促性腺激素分泌；②口服避孕药还可直接抑制卵巢内雄激素生成；③口服避孕药增加血浆性激素结合球蛋白水平，因而降低血中游离雄激素水平；④口服避孕药可抑制双氢睾酮与雄激素受体结合从而降低雄激素活性。对于因高雄激素出现的多毛，文献报道炔雌醇环丙孕酮对60%~80%的原发性多毛有效。
2.螺内酯：为一种雄激素受体拮抗剂，主要抑制5α-还原酶而抑制双氢睾酮的合成，在皮肤毛囊竞争结合雄激素受体而阻断雄激素的外周作用。适用于口服避孕药治疗无效、有口服避孕药禁忌或不能耐受口服避孕药的患者。每日剂量50~200mg，推荐剂量为100mg/d，至少使用6个月见效。螺内酯大剂量使用时，会发生乳房胀痛、月经紊乱、头痛或多尿症等，也可导致高钾血症，需定期复查血钾。
3.地塞米松：高雄激素血症可来源于卵巢或肾上腺，研究表明50%的PCOS患者伴有血清DHEA/DHEA-S水平升高，说明其肾上腺分泌雄激素的增多，这种增高可能与肾上腺网状的增生或P450c 17α酶活性增强有关。地塞米松主要用于治疗高雄激素来源于肾上腺的PCOS患者。根据高雄激素水平，口服0.375~0.75mg/d（0.5~1片），建议定期复查雄激素，及时减量与停药。
4.物理治疗：对于青春期女性多毛症状应用药物可取得一定疗效，但因其病因难以根除，停药后病情容易复发。可选择物理方法治疗，主要方法有刮除、蜡除、拔除及脱毛剂。
总结与指导
目前对于如何诊断青春期多囊卵巢综合征的诊断标准，国内外均尚未达成共识，因为青春期的生理特点，因此对于青春期PCOS的诊断需慎重。对可疑诊断青春期PCOS的患者的主要治疗是针对其主要临床症状和体征进行相应的治疗。如月经紊乱、高雄激素及肥胖和胰岛素抵抗等个体化治疗，而促进其正常下丘脑-垂体-卵巢轴功能的发育。
（环球医学编辑：常路）