跨界明星降糖药
作者：中山大学孙逸仙纪念医院 赵文霞
审核：中山大学孙逸仙纪念医院 陈楚雄
期待已久的《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》已正式发布，引发了临床医生、药师及糖尿病患者的广泛关注。新指南在高血糖药物治疗推荐方面有了较大调整，其中最主要的一点变化是：对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管风险高危；合并慢性肾脏疾病（CKD）或心衰的2型糖尿病患者，不论其糖化血红蛋白（HbA1c）是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）。（证据水平 A 级）
SGLT-2i作为一类新型口服降糖药物，近些年在全球各大指南的地位也在逐年攀升，特别由于其具有“心肾保护”作用而成为跨界明星药物。那它的降糖机制到底是什么？临床使用有哪些特点，又有哪些注意事项呢？以下逸仙药师为大家介绍。
一、SGLT-2i的作用机制
SGLT-2i主要通过抑制肾小管SGLT2，降低肾糖阈，减少尿液中葡萄糖的重吸收，促进尿葡萄糖排泄，从而降低血液循环中葡萄糖的水平。SGLT-2i作用机制独特，不依赖于胰腺β细胞的功能，也与胰岛素抵抗的程度无关。
二、SGLT-2i的服用方法
目前在我国上市的SGLT-2i有达格列净、恩格列净、卡格列净和艾托格列净。具体用法用量见下表，如漏服，建议患者在想起后尽快服用，不得在同一天服用两次SGLT-2i。
表1、SGLT-2i的服用方法
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药物 |
服用方法 |
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达格列净 |
起始剂量5mg，每日一次，晨服，不受进食限制。剂量可增加至10mg每日一次 |
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恩格列净 |
早晨10mg，每日一次，空腹或进食后给药，剂量可增至25mg |
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卡格列净 |
起始剂量100mg，每日一次，eGFR≥60 mL/min/1.73m2且耐受的患者剂量可增加至300mg，每日一次 |
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艾托格列净 |
起始剂量5mg，每日一次，早餐服用，与食物一同或空腹服药 |
三、SGLT-2i的降糖效力
SGLT2i 单药治疗能降低 HbA1c 0.5%~1.2%，在二甲双胍基础上联合治疗可进一步降低 HbA1c 0.4%~0.8%。
四、SGLT-2i的降糖以外作用
SGLT-2i还有一定的减轻体重和降压作用。SGLT-2i可使体重下降约0.6-3.0kg，可降低收缩压约3-5mmHg。近几年SGLT-2i在一系列大型心血管结局及肾脏结局的研究中显示了心血管及肾脏获益，从而成为跨界明星药物。
1、SGLT-2i的心血管保护作用
近期发表的多项心血管结局试验，如恩格列净的EMPA-REG OUTCOME研究、卡格列净的CANVAS研究以及达格列净的DECLARE-TIMI 58研究，其结果均显示SGLT-2i显著降低2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的主要心血管不良事件（MACE）风险，并且无论患者有无心衰史，SGLT-2i均可以降低心衰住院或心血管死亡风险。
此外达格列净DAPA-HF及恩格列净的EMPEROR-Reduced研究还证实，无论是否合并糖尿病，在心衰标准治疗基础上，相比安慰剂，达格列净和恩格列净可显著降低射血分数降低型心衰（HFrEF）患者的心血管死亡或心衰恶化风险。因此2021年达格列净被中国NMPA批准用于HFrEF患者。
目前有几项研究正在评估SGLT-2i对射血分数保留的心衰（HFpEF）患者的疗效。但这类药物是否能对HFpEF患者起到同样的作用，仍然是一个疑问。
2、SGLT-2i的肾脏保护作用
在肾脏获益方面，达格列净的DAPA-CKD及卡格列净的CREDENCE研究证实，SGLT-2i能够显著降低糖尿病合并CKD患者的肾脏复合终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡），改善CKD患者的心血管结局。DAPA-CKD研究还表明，无论是否合并糖尿病，达格列净均能够显著降低心肾主要终点风险。EMPEROR-Reduced研究显示恩格列净可使伴或不伴CKD的心衰患者的eGFR下降速率减缓，此外复合肾结局，慢性透析或肾脏移植的事件率均有所降低。
虽然SGLT-2i在保护肾脏的功效已经在医学界得到一定的共识，但是SGLT-2i在我国尚未被批准用于缓解CKD进展或保护CKD患者的肾功能。若患者有严重超敏反应者或正在接受透析治疗应禁用SGLT-2i。我国说明书规定重度肾损害（eGFR <30 mL/min/1.73m2）患者禁用达格列净、卡格列净和艾托格列净。eGFR持续低于45 mL/min/1.73m2应停用恩格列净。如需超说明书使用需权衡利弊。
五、SGLT-2i的不良反应及使用建议
SGLT-2i的常见不良反应为泌尿系统和生殖系统感染及与血容量不足相关的不良反应，罕见不良反应包括糖尿病酮症酸中毒（DKA）等。
1、SGLT-2i与泌尿生殖系统感染
SGLT-2i增加泌尿生殖系统感染的风险，以轻至中度感染为主，常规抗感染治疗有效；女性较男性更容易发生。通常发生在起始SGLT-2i治疗的2-3天或2个月后。
使用建议：半年内反复泌尿生殖感染者不推荐使用；注意个人外阴部卫生，适量增加饮水，保持小便通畅，减少感染的发生。
2、低血糖风险
SGLT-2i单药治疗时不增加低血糖风险，但与磺脲类或胰岛素联用时低血糖的风险增加。
使用建议：建议与胰岛素或磺脲类药物联合使用时，注意调整胰岛素或磺脲类药物的剂量，避免低血糖发生。
3、低血压/血容量不足
SGLT-2i具有渗透性利尿作用，可导致血容量不足的相关不良反应（如症状性低血压、头晕、脱水、脑梗死风险增加）。此外脱水还可能导致急性肾功能衰竭的发生，尤其是在同时服用利尿剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）和非甾体抗炎药（NSAIDs）的患者中。
使用建议：建议患者适量饮水，对于老年患者或服用利尿剂（特别是髓柈利尿剂）的患者，SGLT-2i的使用需谨慎，服药期间检测低血压症状和体征、肾功能等。
4、糖尿病酮症酸中毒（DKA）
糖尿病酮症酸中毒（DKA）是SGLT-2i不常见但严重的不良反应。此类患者DKA症状常不典型，血糖通常不超 13.9 mmol/L，往往不易被诊断。
使用建议：患者一旦出现呼吸困难，恶心，呕吐，腹痛，异常疲劳或嗜睡或因食欲不振不能充分进食的情况，应立即停止SGLT-2i并评估酮症。因手术可能会使接受SGLT-2i治疗的糖尿病患者发生更高的酮症酸中毒的风险，手术前3天停用卡格列净和达格列净。此外剧烈运动活动前24h建议停用SGLT-2i。口服SGLT-2i期间避免过多饮酒及极低碳水化合物饮食。目前，SGLT-2i未被批准用于1型糖尿病。
5、皮肤不良反应
SGLT-2i可能会引起皮肤不良反应。皮肤症状（如瘙痒、皮疹和红斑）大多发生在用药后的2周内。在大多数患者中症状并不严重。
使用建议：在SGLT-2i用药初期应密切关注是否有瘙痒、皮疹等症状，若患者使用SGLT-2i时出现皮疹，不建议换用另一种SGLT-2i，建议此类患者选择非SGLT-2i药物。如发生任何与黏膜相关（结膜、嘴唇、外生殖器）的皮疹（发红或糜烂），特别是如果患者生殖器或会阴部出现触痛、红斑、肿胀症状且伴有发烧、不适、疼痛等，建议立即就医。
参考文献：
1、中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J]. 中华内分泌代谢杂志,2021,04:311-398.
2、中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识[J]. 中华糖尿病杂志,2020,06:369-381.
3、纪立农,郭立新,郭晓蕙等. 钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂临床合理应用中国专家建议[J]. 中国糖尿病杂志,2016,10:865-870.
4、Committee on the Proper Use of SGLT2
Inhibitors.Recommendations on the Proper Use of SGLT2 Inhibitors.[J].Journal of diabetes investigation,2020,11(1):257-261.