纳武单抗联合疗法治疗晚期非小细胞肺癌

近日，百时美施贵宝公司（BMS）宣布，美国FDA已经接受Opdivo和低剂量Yervoy的补充生物制剂许可申请（sBLA），一线治疗肿瘤突变负荷（TMB）≥10个突变/兆碱基（mut/Mb）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

Opdivo和Yervoy联合用药方案之前已获批治疗转移性黑色素瘤。

此次sBLA的申请提交是基于CheckMate-227研究第1部分的结果，CheckMate-227研究对比联合方案与化疗方案在TMB≥10 mut/Mb NSCLC患者一线治疗中的疗效，是一项正在进行的多部分、开放性、全球3期临床研究。

研究第1部分有两个共同主要终点：肿瘤表达PD-L1的患者的总生存期（OS）和肿瘤跨越PD-L1谱的TMB≥10 mut/Mb患者的无进展生存期（PFS）。

TMB状态由经过验证的FoundationOne CDx评估。Opdivo和Yervoy在本研究中的剂量为：每两周使用Opdivo 3 mg/kg，每六周使用低剂量Yervoy 1 mg/kg。

结果显示，相比化疗，Opdivo加低剂量Yervoy联合疗法表现出更优秀的PFS，将疾病进展或死亡风险降低42%（HR=0.58;97.5％CI:0.41-0.81;p=0.0002）。

该PFS获益在鳞状和非鳞状肿瘤组织学中均能观察到，无论PD-L1的表达水平如何。此外，基于早期描述性分析，在高TMB患者中，该联合疗法也显示出相比化疗更优秀的OS结果（HR 0.79;95％CI:0.56-1.10）。

非小细胞肺癌（NSCLC）患者出现ALK重排突变，可以考虑克唑替尼、塞瑞替尼等。而EGFR突变会导致EGFR信号持续激活，从而驱动肿瘤细胞的生长。使用靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI），比如厄洛替尼（Erlotinib，特罗凯）或吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼（AZD9291），可以有效地阻断该信号传导途径。

大部分EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者会因为T790M继发突变而对现有的靶向疗法（EGFR-TKI）产生耐药。

奥希替尼是第三代EGFR-TKI，旨在克服对以下第一、二代EGFR-TKI药物的耐药性，包括特罗凯（erlotinib，厄洛替尼）、易瑞沙（Iressa）、Gilotrif（afatinib，阿法替尼）。

它不但能够抑制激活性EGFR基因突变，而且可以抑制携带EGFR T790M抗性突变的EGFR功能。奥希替尼对中枢神经系统肿瘤转移也表现出临床疗效。

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