失眠、胸痛、胸闷，是纯属巧合还是另有玄机？
失眠和胸痛、胸闷的关联是巧合还是这两种疾病之间有联系？
睡眠是一项重要的生理活动，随着现代生活节奏的不断加快，人们的平均睡眠时间不断减少，睡眠障碍的发生率日益升高。我国成人睡眠时间已从2007年的平均每天8.1h下降到2013年的平均每天7.6h。睡眠质量不佳，会导致精神认知障碍、慢性病的发生，还会增加意外伤害等健康问题[1]。
胸痛、胸闷通常指人们的一种主观感觉，即有类似于缺血性胸痛的表现，或感觉呼吸费力，气不够用。
在临床实践中，观察到两种常见疾病的结合并不奇怪。但是，失眠和胸痛、胸闷的关联是巧合还是这两种疾病之间有联系？
失眠与胸痛、胸闷是如何产生联系的？
胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）为消化系统常见疾病，反流是其主要症状之一。由于GERD常在夜间发作，因此，夜间症状是影响患者生活质量的重要原因之一。
GERD的夜间症状是指在夜间10点至凌晨6点间出现的典型症状，即烧心和反流，反流物进入食管还会引起胸痛、背痛等症状；反流物进入肺部，则会引起胸闷、憋气等食管外症状。夜间症状可显著影响患者睡眠质量，从而与失眠叠加。
近期，一篇由Fahmi Shibli等发表在Journal of Clinical Gastroenterology的文章详细分析了夜间症状与睡眠障碍之间的关系[2]。
夜间症状会促进睡眠障碍的发展吗？
Fahmi Shibli等的研究指出，到目前为止，对于夜间胃灼热或夜间胃食管反流的统一标准定义，专家们仍缺乏共识。文献中对夜间胃灼热和胃反流症提出了几种定义。Farup等将夜间反流定义为在3个月内出现以下症状之一：（1）夜间因食管反流觉醒；（2）夜间因咳嗽或窒息、液体或食物反流、酸味或苦味而觉醒；（3）在仰卧位时胃食管反流症状，或（4）早晨醒来继发胃食管反流症状。Gerson和Fass提出了一个更狭义的定义，将夜间反流描述为仅仅是在夜间烧心将患者从睡梦中唤醒。在亚洲对3000多名有症状的胃食管反流症患者进行的几项研究中，发现其中52%~72%的患者有夜间症状[3-5]。尽管缺乏一个统一的定义，但从这些研究中不难看出，夜间胃灼热，对于GERD患者似乎是一个非常常见的现象。
与仅有白天症状的患者相比，有夜间症状的患者疾病严重程度更甚[2]。睡眠情况下食管的酸反流持续时间长，食管清除能力低，食管黏膜长期暴露在反流物下会导致食管黏膜损伤，发生糜烂性食管炎。
夜间症状还可能与GERD的严重并发症，如食管狭窄、食管溃疡、Barrett食管（BE），甚至与食管腺癌的风险增加相关[2]。
值得注意的是，夜间症状和睡眠障碍之间存在双向关系，夜间症状引起睡眠障碍，导致睡眠不足，而睡眠不足又是引起GERD的一个重要因素，可能进一步加重GERD，形成恶性循环[2]。
图1：夜间症状与睡眠障碍恶性循环[2]
此外，夜间反流还可能引发呼吸系统疾病，如非感染性鼻炎[6]、阻塞性睡眠呼吸暂停及新发哮喘[7]。
因此，不管是从提高患者睡眠质量还是从减少疾病并发症的角度来看，有效控制夜间症状都极为重要。
抑酸不充分，部分患者夜间症状仍控制不佳
抑酸药物是GERD夜间症状治疗的首选，目前抑酸药物中质子泵抑制剂（PPI）使用最为广泛，可视患者病情选择PPI剂量。
反流性食管炎（RE）是GERD的一个重要疾病类型，其特点是发生了食管黏膜糜烂，我国的GERD患者中约有35%为RE，且56.1%的RE患者伴有夜间症状[3]。
RE的症状缓解及黏膜愈合效果与胃内pH4 HTR（pH>4 Holding time ratio，即pH>4的持续时间占比）相关。研究显示，胃内pH>4 HTR越高，症状严重程度评分越低[8]。根据数据模型推算24h胃内pH 4 HTR≥90%（4周后）或24h pH 4 HTR≥75%（8周后），愈合率预计达100%[9]。
图2：24h胃内pH>4 HTR与RE患者初始治疗夜间症状控制情况[8]
然而，应用PPI后，仍有部分患者夜间症状控制不佳，可能的原因是：
（1）PPI半衰期短：其作用持续时间与二硫键-酶复合物半衰期有关，半衰期较短（大部分PPI的半衰期为0.5-2h）[10]，因此，不能解决夜间酸分泌的问题[11]。
（2）患者服用PPI后，夜间胃内pH>4 HTR仍不达标[10]。服用标准剂量PPI后，无论是第1天还是第5天，夜间pH>4 HTR均距75%有着很大的差距，这说明PPI不能有效抑制夜间酸分泌[12]，导致夜间症状控制不佳。即使通过增加PPI的服用频率，研究显示，大多数PPI BID治疗后，夜间胃内pH＞4的中位时间百分比仍仅为54.6%[10]。
图3：PPI QD治疗后的夜间胃内pH>4 HTR比例
（3）患者服药依从性差：临床上，特别是一些症状较重的患者，建议其服用PPI BID的基础上，睡前加服一次H2受体抑制剂。但服药次数较多，患者可能会忘记或无法坚持，从而病情反反复复[13]。
受夜间症状困扰患者的管理
对于有夜间症状的患者，建议睡前2～3小时内不要用餐。另外，可通过睡觉时抬高床头，利用重力让酸性物质停留在胃中，但仅垫高枕头是没用的，可通过在床垫和床架间放置楔形物体来实现。
在药物治疗方面，钾离子竞争性酸阻滞剂（Potassium-competitive acid blockers, P-CABs）是《2020年中国胃食管反流病专家共识》推荐的首选用药，其代表药物伏诺拉生是在中国上市的第一个P-CAB，获批用于RE的治疗[14]。与传统的PPI不同，伏诺拉生能同时结合激活和静息状态的质子泵，首剂即达全效，可强效持久抑制全天及夜间酸分泌[15]；药代动力学方面，半衰期可达9h，20 mg QD可24h强效持久抑酸[16]；伏诺拉生服药为1日1次，无需餐前服用，便利性好，可提高患者服药依从性[17]。
一项纳入20例健康日本成年男性志愿者的随机、开放标签、两阶段交叉研究[16]，评估了伏诺拉生组、艾司奥美拉唑组、雷贝拉唑组志愿者基线、首剂和第7天24h胃内pH值随时间变化情况。
研究结果显示，相比于PPI，伏诺拉生首剂全效，强效持久抑制全天及夜间酸分泌。
图4：伏诺拉生首剂全效，第1天和第7天的胃内pH曲线大致重合，而PPI的第1天和第7天胃内pH曲线有明显的差值
伏诺拉生能够强效持久抑制全天及夜间酸分泌，伏诺拉生给药第1和第7天全天胃内pH 4 HTR高于艾司奥美拉唑和雷贝拉唑；夜间胃内pH 4 HTR也均高于艾司奥美拉唑和雷贝拉唑。
图5：各组第1天与第7天0-24h pH 4 HTR比较
图6：各组第1天与第7天夜间 pH 4 HTR比较
由此可见，伏诺拉生不仅能够有效抑酸，对于患者的夜间症状亦有良好的控制效果，相信，其会成为我国众多受夜间症状困扰RE患者的全新选择。
参考文献：
VV-MEDMAT-29933
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