膜性肾病：利妥昔单抗Vs环孢素，雌雄已决？

2019年7月4日《新英格兰》杂志上一篇临床研究显示，利妥昔单抗治疗膜性肾病不劣效于环孢素，但疗效更持久，严重副作用更少。这是一项由美国 Mayo Clinic主导的开放标签、随机、多中心、非劣效临床研究，由位于北美的22家医学中心完成。

选取病人标准

年龄在18~80岁之间，肾穿刺病理诊断为膜性肾病，14天内两次24小时尿蛋白定量大于5g，经过至少三个月的足量RASi治疗尿蛋白定量下降不足50%，肌酐清楚率大于40ml/min.1.73m2。

治疗方法：

利妥昔单抗组：每次1000mg，第1天和第15天静滴。假如6个月尿蛋白定量下降大于25%，但是没有完全缓解，上述治疗再来一次，不管CD19 计数多少。假如完全缓解了，第二轮治疗就免了。假如尿蛋白定量下降小于25%，推定利妥昔单抗治疗失败，那么同样第二轮也就免了。

环孢素组：环孢素3.5mg/kg体重，分两次服用（Q12h），药物浓度控制在125~175ng/ml。假如六个月完全缓解，环孢素在两个月内减量、逐渐停药。假如六个月尿蛋白定量下降小于25%，认为是治疗失败，停用环孢素治疗。假如6个月时尿蛋白定量下降超过了25%，环孢素继续应用6个月，用到12个月时环孢素每月减量三分之一，两个月后停用。

结果

从2012-3至2015-9共筛选了182名患者，130患者进入研究，随机分为两组，各65名患者。平均年龄52岁，男性占77%。抗PLA2R抗体阳性者占74%，一例 anti-THSD7A–positive的分到了利妥昔单抗组。

在治疗24个月时，39例（60%）利妥昔治疗患者，13例（20%）环孢素治疗患者，分别达到了完全缓解或部分缓解。

在治疗24个月时，有23例（35%）利妥昔治疗患者达到了完全缓解，而环孢素治疗的患者没有1例。在这些完全缓解的患者中有18例在基线时抗PLA2R抗体阳性，治疗24个月时完全转阴。

在24个月时治疗失败的例数，利妥昔组有26例（40%），环孢素组52例（80%）。

药物不良反应

两组的药物不良反应发生率相似，没有统计学差异，利妥昔组71%，环孢素组78%。3级以上不良反应、以及严重不良反应的发生率方面，利妥昔组低于环孢素组，具有统计学差异。

结论

在治疗12个月时，利妥昔组效果不劣于环孢素组。在后续观察至24个月时，在保持尿蛋白缓解方面，利妥昔组优于环孢素组，并且前者有更低的复发率。两组的不良反应发生率相似，而利妥昔组的严重不良事件发生率低于环孢素组。

My points：

膜性肾病(membranous nephropathy，MN)是成人肾病综合征常见病理类型，以肾小球毛细血管袢弥漫性增厚及上皮下免疫复合物弥漫 性沉积为主要病理特征。 膜性肾病按病因分为特发性膜性肾病(idiopathic MN，IMN)和继发性膜性肾病。

目前IMN的治疗，包括对症支持治疗和免疫抑制治疗两部分。对症支持治疗包括低盐低脂低蛋白饮食，足剂量血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂控制血压、减少尿蛋白，降脂治疗和中成药治疗等。在肾病综合征状态或肾功能恶化进展时，常需要激素加免疫抑制剂治疗，一般认为单用激素治疗无效。常用的免疫抑制剂治疗方案包括,激素加细胞毒药物（环磷酰胺比较常用），激素加钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司和环孢素A比较常用），对于难治性IMN可以选用利妥昔单抗治疗。

这篇研究由美国一流医学中心完成，发表在顶级医学期刊，实至名归，研究结果对临床具有指导意义，其研究方法也值得借鉴和学习。利妥昔单抗治疗膜性肾病似乎日益为大家接受，但如此高质量、阳性结果的临床实验毕竟不多，期待更多临床研究的证实。人种有别，基因差异，对药物的反应也不一而足，更加期待国人的临床实验早日出炉。目前，国内治疗膜性肾病他克莫司用的似乎更多，何不来个利妥昔Vs他克莫司呢？更值得期待！